GLP-1停药导致体重反弹，成为定论
2023年在医药开发领域最为热门的话题必然包括GLP-1减肥药。诺和诺德的Wegovy和礼来的Zepbound成为了今年最令人关注的治疗剂。然而围绕这些减肥药依然存在很多问题需要解决，重要的两个医学问题在于这些药物的耐受性和停药后的反弹。这两个问题中，又以后者看上去更加严峻，可能决定了这些药物是否会被快速被新一代药物取代。GLP-1减肥药是否需要像降压和降脂药那样终身使用，将是决定这些药物未来命运的重点。
之前，人们对于GLP-1停药后体重是否会反弹的问题尚无定论，但从目前的研究结果来看，这个问题似乎越来越明了。GLP-1停药后体重通常会发生反弹，即便之前打下的江山并不会完全丧失，但半壁山河可能将“不堪回首月明中”。
Wegovy之前的相关研究已经证明了这一点，如今Zepbound的最新研究结果再次印证了“体重反弹说”。根据12月11日发表在《美国医学会杂志》上的一项研究，服用tirzepatide（Zepbound有效成分）的人在不到一年的时间内平均减重近50磅，但如果断药，体重会反弹一半以上。
这项关于tirzepatide停药后体重是否会发生反弹的试验，是包括威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）在内的多所大学进行的，由Zepbound制造商礼来赞助。研究对 670 名接受tirzepatide治疗的患者进行了观察。参与者使用tirzepatide满36周，此间他们的平均体重减轻了20%（46磅，约21公斤）。之后，部分受试者被分配使用安慰剂，其余人则继续使用tirzepatide直至两个队列完成总共52周（1年）的试验。
研究人员发现，停药的受试者在一年的随访中体重增加了约 14%（初始体重的14%），反弹量超过了减重量的一半。反观继续服用tirzepatide的队列，受试者不仅巩固了已减掉的体重，而且在接下来的时间内（36至52周）继续高歌猛进地减掉了平均5.5%的体重。
虽然安慰剂组总的来看，体重仍然实现了降低，但这项研究的结果证明，只有在使用tirzepatide的时间段，体重才能出现下降。停药后的时间段似乎像“守成之举”，只是在吃之前的老本。
Semaglutide之前的研究与tirzepatide的结果相似，停药的患者体重恢复了之前减掉体重约三分之二。
这些研究似乎印证了人们此前的担忧：患者需要长期使用GLP-1药物，甚至可能终生服用，以维持其药效。这种现象并非减肥药所独有，我们熟知的高血压、高血糖和高胆固醇等慢性疾病的药物，患者都需要终生服药。
“Ozempic平台期”，减肥大业难以为继的瓶颈
为什么GLP-1停药后体重会发生反弹，这触碰了减肥药的一个短板：研究时间太短，道行太浅。
肥胖症的一个非常明显的特征在于它的“异质性”。肥胖症异质性是指肥胖症患者之间在多个方面存在明显差异，包括病因、发病机制、症状表现以及治疗反应。这种异质性使得肥胖症成为一个复杂而多面的健康问题，同时也给减肥药的开发带来了一系列挑战。
遗传因素在肥胖症异质性中扮演着重要的角色。个体基因的不同可能导致对能量代谢、食欲控制等方面的反应存在差异。环境因素对肥胖症的异质性也产生了深远影响。不同地区、不同社会群体的饮食结构、生活方式以及社会文化差异，使得同一种减肥药在不同群体中的效果难以一致。
激素水平和代谢差异也增加了减肥药开发的挑战。不同个体对激素的敏感性不同，有些人可能更容易存储脂肪，而有些人则可能更容易燃烧能量。生理和心理因素的异质性进一步加大了减肥药研发的不确定性。应对压力的食欲反应、对情绪的应对方式等差异性，需要药物能够更全面地考虑患者的整体健康状况。
肥胖症的异质性表现在患者对于同样的药品产生不同的反应。有些人使用Ozempic后体重可能会减轻不到 5%，而其他人则可能会实现20% 到25%的减重率，单纯从数据上看完全可以媲美减肥手术。
医生和科学家仍在进一步了解这些个体差异为何存在，但无论原因为何，它们确实存在。而且虽然有些人可以继续使用Semaglutide减肥，直到达到预设的“目标体重”，但其他人可能在使用几个月后很难继续取得减重进展。
随同Ozempic一同流行开来的还有“Ozempic平台期”的概念，也就是Ozempic不再对患者产生作用的阶段（图1）。
图1. Ozempic平台期示意图。（图片来源：Nature Medicie）
Semaglutide是肠促胰岛素GLP-1的类似物，可以减缓胃排空，让人们更长时间地保持饱腹感，并告诉大脑停止进食。但并不是每个人的激素、肠胃和大脑都以同样的协同方式作用。因此人们可能需要服用不同剂量的药物才能感受到它的作用。对于一小部分人（可能十分之一或更少）来说，Ozempic 根本不起作用。但如果使用适当的剂量，大多数人都会对药物产生某种反应。
在使用GLP-1几周或几个月之后，某些人就可能进入“平台期”，此时，一些患者发现药物抑制食欲的效果开始衰退，身体的记忆性使得饥饿感又出现了。这种对药物的快速耐受（tachyphylaxis）现象有时可以通过简单粗暴地增加剂量的方式来解决。但在某些情况下，剂量已经加大到了最大安全量。但在某些情况下，即便加大药量，患者仍然无动于衷，无法突破“平台期”，看上去生物学和药效学已经达到了极限，这是令很多医生莫名其妙之处。
有假说称，这种现象可能是这些人的胃排空速度本身就很慢，因此即使使用了药物Ozempic，可能也无法获得额外的延迟效果。也可能是大脑中可能有多个饱腹感控制中心，在某些个体中，Ozempic作用的具体饱腹感中心并不十分敏感。
体重反弹导致终生服药？
比达到“Ozempic平台期”更令人担忧的是，GLP-1使用者停药之后明显的体重反弹。有研究者称，一旦患者停止使用这种控制他们食欲的GLP-1药物之后，他们的身体就会将热量不足视为营养不良的迹象，因此会“于我心有戚戚焉”地开始试图恢复体重。这可能意味着以前的食欲会恢复，新陈代谢也会再次下降。患者在使用Semaglutide之前经历的所有行为，无论是“欲壑难填”的食欲还是高血糖，都可能会随着停药而复发。血压、血脂、HbA1c和C反应蛋白等心脏代谢危险因素指标，也会随着停药而发生逆转。
停止Semaglutide治疗的原因有很多，例如自付费用高或药物短缺而无法获得。一些服用Semaglutide的人报告了副作用，例如食欲不振、对酒精的厌恶或者异常的渴望。在停止服用Semaglutide后的几周内，这些反应应该会消失。有医生表示，在暂时停用Semaglutide 并体重开始反弹时，重新使用药物可能会是有效的，但目前尚无具有统计学意义的数据来支持这一点。但有一些证据表明，一个人的体重升升降降循环往复的次数越多，减肥就会变得越困难。
关于GLP-1停药后为什么会出现体重反弹的现象，目前尚没有确定的结论，但至少人们已经开始逐渐接受了这个事实。至于体重反弹的原因，在具体的科学论据没有呈现之前，已经有人高屋建瓴地指出，肥胖症是一种疾病，GLP-1实际上并没有直接从肥胖症的病理入手，而是“围城打援”地从抑制食欲的角度起效。身体无法计算摄入的卡路里，而药物也无法将多摄入的热量所产生的脂肪有效代谢。因此当停药之后，如果身体恢复了“出厂记忆”，那么身体将无法抵挡摄入的卡路里，从而导致体重反弹。
体重反弹似乎是GLP-1他日“亢龙有悔”的先兆，如果GLP-1的best-in-class产品出炉，甚至新一代的减肥药物能够迅速开发出来，直指肥胖症的病理，在实现一定减重的基础上能够有效巩固体重减轻，避免停药后的体重明显反弹，那么目前的GLP-1药物也有可能成为千帆竞渡的医药历史中的明日黄花。
参考文献：
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6.Brueck， H. People say weight-loss drugs 'stop working' — here's what we know about the 'Ozempic plateau' and how to avoid it. Business Insider. 13. 12. 2023.
本文来自微信公众号：同写意Biotech（ID：TXYBiotech），作者：杨翼