如同TIGIT所面临境遇一样，同样背负着再现PD-1/PD-L1辉煌期待的CD47，也身陷一系列负面新闻中。
先前7月，在吉利德因安全性问题终止其CD47单抗Magrolimab关于高风险骨髓增生异常综合征的III期研究之后，一个月的时间内，Magrolimab在急性髓性白血病患者中的部分临床试验也被FDA紧急喊停。
风向标尚且如此，后来者的信心更是摇摇欲坠。至少对于艾伯维来说，继去年停止两项试验，最终还是于今年9月做出决断——终止与天境生物的CD47抗体Lemzoparlimab的合作。
又是一大批玩家开始撤退。而在尚且不明的“退潮”时刻，却不乏坚守CD47的药企：比如即使失去强大的合作伙伴，仍然坚持开发Lemzoparlimab的天境生物，又或者是宣布AK117斩获FDA批准II期临床的康方生物……
制药业从未有真正意义上的失败，只有认知还不到临界点。同受安全性困扰的PI3K抑制剂，虽然前辈“前科”累累，甚至被撤市，但也不影响后来者继续掘金。CD47也可能是这样。
聚焦争议之前，需要先回到一些核心概念。CD47在体内表达广泛，具有调节吞噬作用的功能。当癌细胞表达的CD47与巨噬细胞等先天免疫细胞表达的SIRPα相结合时，就会释放出一种“别吃我”信号，从而阻断巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬功能。
理论上，CD47靶点具有广阔的成药前景。但由于红细胞表面同样表达CD47，CD47靶向药不可避免会“误伤”红细胞，导致血液毒性问题。
早于今年吉利德停止Magrolimab的III期研究，去年1月，Magrolimab+阿扎胞苷的部分临床研究就曾被FDA喊停。当时公告宣称，发现了明显的安全性隐患——问题直指血液毒性：Magrolimab的加入，使得3级以上贫血的发生率从13.7%激增至47.4%。
当试验解禁，安全性问题却仍未得到妥善解决。原因之一是，阿扎胞苷本身的骨髓抑制副作用，叠加适应症选择，放大不良事件消极面；原因之二在于，与肿瘤结合的Magrolimab有效剂量较小使得疗效平平，增加用药量却又势必导致更严重的血液毒性问题。
然而，血液毒性是CD47固属的命运吗？非也。
天境生物与艾伯维签署合作时，表示Lemzoparlimab从一众CD47靶向药中脱颖而出的优势在于，保留强有力的与肿瘤细胞结合能力的同时，可最大限度减少跟正常红细胞结合，且不产生血凝作用。艾伯维喜欢这个说法，1.8亿美元首付款就是它的诚心。
尽管如此，2022年8月，艾伯维选择结束lemzoparlimab的两项Ib期试验，一项关于骨髓增生异常综合征，另一项用于急性髓系白血病。虽然彼时艾伯维并未给出具体理由，但从天境生物的口径来看，似乎无涉“特定或意外的安全性问题”。
不过说到为何终止合作，除了这两项试验停止，更大原因或许还在于艾伯维自身的转向。在策略调整频繁的当下，“退货”的情感暗示已经从贬义趋向中性。
前不久，艾伯维削减了很多肿瘤资产，比如放弃行使Harpoon Therapeutics的TriTAC候选药物HPN217的独家许可权（目前正处于多发性骨髓瘤的I期试验）；终止与加科思的SHP2抑制剂合作；以及砍掉自身开发的两项ADC早期项目。
艾伯维正面临以修美乐为主的支柱产品的专利悬崖。如果按照去年的趋势，今年Keytruda很有可能取代修美乐的“药王”的地位。今年上半年，艾伯维的营收下降约10%。即便如MNC，这时也要考虑投入回报比，进行部分收缩。
尽管失去了强大的合作伙伴，天境生物仍将继续开发Lemzoparlimab。根据该公司向SEC提交的文件，Lemzoparlimab正在中国进行一项与氮杂胞苷联用治疗高危骨髓增生异常综合征的III期临床注册研究。
对于这家“概念股”，天境生物仍在以Lemzoparlimab成为中国首个治疗血液恶性肿瘤的CD47单抗的目标而努力。
同样，在CD47布局较早的康方生物也于9月26日传出利好。根据公告，康方生物自主研发的新一代CD47单抗AK117联合阿扎胞苷治疗初诊较高危骨髓增生异常综合征的II期临床申请，已获得FDA批准。
康方生物表示，相比于其他因诱导红细胞凝集而加重骨髓增生异常综合征患者贫血的CD47单抗，AK117在保持与肿瘤细胞表面CD47结合活性的同时，不会诱导红细胞凝集。
此前，这种联合疗法在前期临床研究探索中已取得了积极的临床结果，减少了骨髓增生异常综合征患者的贫血及输血需求，展现了良好的安全性和显著的有效性。
本土来说，布局CD47研发的企业不在少数，天境生物、康方生物之外，信达生物、宜明昂科、翰思生物、恒瑞医药、再鼎医药、石药集团等多家企业都位列其中。
一味渲染“唱衰论”无益于问题解决，不仅是CD47靶点如此，其他赛道亦如此。跳出CD47的负面漩涡，不难发现很少有靶点、药物开发能一帆风顺。就如同现今如火如荼的ADC药物，从2000年首款药上市到2023年的爆火，也经历了20多年沉浮，更别说向前再追溯，自“魔法子弹”概念提出到首款产品落地，跨度约一个世纪。
TIGIT靶点同样崭新，或许同样备受安全性困扰PI3K抑制剂更有参考价值。
从2014年首款上市至今，市面上已有5款PI3抑制剂在售。作为行业中第一个吃螃蟹的人，吉利德的PI3Kδ抑制剂Idelalisib上市之初，就携带有4项黑框警告，提示其存在包括致命性肝脏问题在内的风险，临床终止率更是高达50%。
2016年3月，Idelalisib在其临床研究中曾出现与感染相关导致死亡的严重不良事件，曾先后遭到EMA和FDA的警告与调查，吉利德随后宣布暂时停止idelalisib的所有临床研究。而在2022年1月，上市6年的PI3Kδ抑制剂Idelalisib最终还是被吉利德撤出小淋巴细胞白血病和滤泡性淋巴瘤市场。
曾经，FDA对血癌领域内的PI3K抑制剂给予加速批准，但因安全性问题失去这一殊荣的却不止Idelalisib。在推出16个月后，TG Therapeutics的Ukoniq也被FDA撤销了加速批准。
FDA开始收紧对PI3K抑制剂的监管。2022年3月打回MEI Pharma的PI3K抑制剂申请，并在当年4月，就PI3K抑制剂在血癌领域未来的临床试验设计进行讨论投票。
即使如此，可以说PI3K抑制剂是失败的吗？根据巨头们财报上的数据，答案是否定的——虽然不乏磕绊，它们还在药企和患者发光发热。
可以相信CD47也是如此，正如“我不入地狱，谁入地狱”。
参考资料
1. 天境生物官网；
2. AbbVie Ends I-Mab Deal for CD47 Antibody Compounds， Products；biospace
3. 康方生物公众号
本文来自微信公众号：同写意 （ID：tongxieyi），作者：写意君