本文来自微信公众号：同写意Biotech（ID：TXYBiotech），作者：杨翼，原文标题：《重磅炸弹药物的背后：GLP-1减肥药综述》，题图来自：视觉中国
保持体形完美是人类永恒追求的目标，尽管对于美的定义具有强烈的时代特征，但如今全世界绝大多数地区的人们，都将控制体重作为保持体形健美的关键手段，这也造就了减肥药的奇迹。
从五六十年代使用苯丙胺（安非他命amphetamine）或类似苯丙胺的食欲抑制剂，到90年代的芬芬（Fen-Phen， 芬氟拉明fenfluramine -芬特明phentermine），这些标示内外的减肥药物，从来都没有摆脱“不安全”的形象。
例如曾经被热捧的芬芬，因为与心脏瓣膜损伤和肺动脉高压有关，于1997年被从美国市场撤下（芬特明仍在销售）。与其副作用相关的诉讼导致超过1800万美元的法律和解。
根据Citeline的Pharmaprojects分析，全球市场上有13种抗肥胖药物，还有大约174种正在研发中。总体而言，全球减肥药市场预计将从2022年的28.2亿美元急剧增长到2029年的超过130亿美元。
单纯的药物减肥看来并不是什么难事，难的是如何在保证健康安全的前提下减肥。
多肽药物似乎给出了一个药物减肥的可行方案。GLP-1（Glucagon-like peptide 1，胰高血糖素样1多肽）肩负了肥胖症患者的希望，尽管它们的出身并不是这个目的，而是II型糖尿病药物，但这正验证了“英雄不问出处”的道理。
要评论GLP-1多肽药物作为减肥药的效果，我们得一步一步地梳理。
一、Glucagon（胰高血糖素）
Glucagon（胰高血糖素）是一种多肽激素，由胰腺的α细胞产生。人类的胰高血糖素glucagon是一个29元多肽，其氨基酸序列为：H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-OH（图1）。
Glucagon可提高血液中葡萄糖和脂肪酸的浓度，被认为是身体的主要分解代谢激素。[1] 它也被用作治疗多种健康状况的药物。它的作用与胰岛素（降低细胞外葡萄糖）相反，胰高血糖素可以用来治疗糖尿病患者的低血糖症（hypoglycemia）。因此胰岛素和胰高血糖素是两种对立的激素，而它们之间的这种精妙的平衡由另一种称为生长抑素（Somatostatain）的激素来维持。
当血液中的葡萄糖含量过低时，胰腺会释放胰高血糖素。胰高血糖素导致肝脏参与糖原分解：将肝脏储存的糖原转化为葡萄糖，然后释放到血液中。[2] 另一方面，高血糖水平会刺激胰岛素的释放。胰岛素允许依赖胰岛素的组织吸收和使用葡萄糖。因此，胰高血糖素和胰岛素是保持血糖水平稳定的反馈系统的一部分（图2）。2型糖尿病患者的胰高血糖素分泌过多，这是导致2型糖尿病慢性高血糖症的一个原因。
体内可以对胰高血糖素产生上调或下调的因素见图3。由此可见，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是能够降低胰高血糖素分泌的。这也是一干GLP-1类似物多肽药物治疗II型糖尿病的药理学基础之一（主要机制还在于刺激胰岛素的分泌）。
二、GLP-1（胰高血糖素样肽-1）
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种 含30或31个氨基酸的肽激素，源自胰高血糖素原肽（proglucagon）的组织特异性翻译后加工，产生两种截短且等效的生物活性形式，GLP-1（7–36）酰胺和GLP-1（7–37）。GLP-1是一种肠促胰岛素（incretin）：它通过葡萄糖依赖性方式增强胰岛素分泌，以降低血糖水平（所以不要混淆胰高血糖素和胰高血糖素样肽-1，前者升高血糖水平，而后者则降低血糖）。GLP-1的主要位置在肠道内，也与胰高血糖素不同，后者主要在胰腺内分泌。
内源性GLP-1主要被二肽基肽酶 4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）以及中性肽链内切酶24.11 （NEP 24.11）快速降解，并被肾脏清除，导致半衰期仅仅约为2分钟。因此，只有10-15% 的GLP-1完整地进入系统循环。为了克服这个问题，研发人员已经开发了多种GLP-1受体激动剂（就是本文的重点semaglutide， liraglutide等，被简称为GLP-1多肽药物，本质上属于GLP-1受体激动剂）和DPP-4抑制剂，来增加GLP-1活性。与胰岛素和磺脲类等常见治疗药物不同，基于GLP-1的治疗与体重减轻和低血糖风险降低有关，这是2型糖尿病患者的两个重要考虑因素。
GLP-1具有多种生理特性，其最重要的作用当属它能够通过激活GLP-1受体，以葡萄糖依赖的方式促进胰岛素分泌。GLP-1已显示在葡萄糖水平高于禁食水平时抑制胰高血糖素分泌（图3）。至关重要的是，这不会影响胰高血糖素对低血糖的反应和调节。抑制作用可能是通过生长抑素分泌间接介导的，但不能完全排除直接作用。[3]
GLP-1 激动剂类糖尿病药物包括：
Dulaglutide（Trulicity）（每周一次）
Exenatide艾塞那肽缓释片（Bydureon bcise）（每周一次）
Exenatide艾塞那肽（Byetta）（每天两次）
Semaglutide索马鲁肽（Ozempic）（每周一次）
Liraglutide利拉鲁肽（Victoza）（每日）
Lixisenatide利西拉来（Adlyxin）（每日）
Semaglutide（Rybelsus）（每天口服一次）
三、GLP-1的减体重效应
根据脑干和下丘脑上 GLP-1 受体的表达，GLP-1 已被证明可以促进饱腹感，从而减少食物和水的摄入。因此，接受 GLP-1 受体激动剂治疗的糖尿病患者通常会出现体重减轻，而其他治疗药物有可能会导致体重增加。[4]
在胃中，GLP-1 会抑制胃排空、胃酸分泌和胃动力，这些都会降低食欲。通过减慢胃排空，GLP-1 减少餐后葡萄糖波动，这是糖尿病治疗的另一个有吸引力的特性。
GLP-1 还显示出在许多其他组织中发挥保护和调节作用的迹象，包括心脏、舌头、脂肪、肌肉、骨骼、肾脏、肝脏和肺。
四、GLP-1类多肽减肥药
最新的抗肥胖药物靶向GLP-1受体，胰高血糖素样肽-1 受体（GLP1R）是一种在胰腺 β 细胞和大脑神经元上发现的受体蛋白，它通过增强胰岛素分泌参与控制血糖水平。
胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1 receptor agonists， 简称GLP-1肽），通过增强β胰腺细胞分泌胰岛素和抑制α胰腺细胞释放胰高血糖素来改善血糖控制。[5] 此外，激动剂会减缓胃排空、增加饱腹感并降低食欲 ，导致体重减轻。GLP-1肽可以分为短效或长效药物。[6]
短效激动剂循环数小时，长效激动剂产生持久的药物浓度，药物水平波动很小。短效GLP-1肽通过减缓胃排空来降低葡萄糖水平，而长效GLP-1激动剂通过减缓胃排空、增加胰岛素产生和抑制胰高血糖素来降低葡萄糖水平。Liraglutide 利拉鲁肽和Semaglutide索马鲁肽都是长效GLP-1肽；而目前没有批准用于减肥的短效药物。
Liraglutide利拉鲁肽（Victoza®） 和semaglutide索马鲁肽（Ozempic®）都是Novo Nordisk的产品，已获准用于治疗2型糖尿病。这两种药物也被批准作为低热量饮食和增加运动的辅助手段，用于不同剂量的慢性体重管理，品牌名称分别为Saxenda®和Wegovy®（图5）。
1. Liraglutide利拉鲁肽
2015年，FDA批准liraglutide利拉鲁肽（Saxenda®，3 毫克）作为首个用于肥胖和超重成人慢性体重管理的 GLP-1 激动剂。2020年12月，FDA批准了利拉鲁肽用于治疗青少年（12-17 岁）肥胖。初始剂量为0.6毫克，每天一次，持续1周，每周增加至目标剂量3毫克，每天一次。利拉鲁肽是长效药物，通过每日皮下注射的方式递送，其半衰期为12.6至14.3小时。[7]
2. Somaglutide索马鲁肽
Semaglutide针对II型糖尿病的药物Ozempic®具有1 周的长半衰期，适合每周给药一次。Novo也开发了索马鲁肽的口服制剂，并于2019年9月获批。口服索马鲁肽每天服用一片。口服制剂的开发令索马鲁肽获得了极高的患者依从性。2021年6月，FDA 批准semaglutide索马鲁肽（Wegovy®）用于患有至少一种体重相关疾病的一般性肥胖或超重成人的慢性体重管理，这标志着semaglutide成为自 2014年以来首个获批用于此类用途的药物。[8]
3. Tirzepatide替西帕肽
2022年5月和7月，FDA与EMA分别 批准了礼来公司Mounjaro™（tirzepatide）多肽注射剂。值得注意的是，这款多肽药物的身份是特殊的GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）和 GLP-1（胰高血糖素样肽-1） 双重受体激动剂，用于治疗II型糖尿病。
Tirzepatide同时靶向GLP-1和GIP两个受体，是FDA批准的首创新药。GLP-1/GIP双重受体激动剂，相对于选择性GLP-1受体激动剂，表现出更好的血糖控制和体重减轻。[9] Tirzepatide的氨基酸序列基于内源性GIP序列，对GLP-1受体的药理作用与内源性GIP相当；Tirzepatide 的长半衰期（约5天）允许每周给药一次。[10]
Tirzepatide于2022年5月13日获得FDA批准，用于治疗成人2型糖尿病，使其成为第一个也是唯一一个GIP和GLP-1受体激动剂。虽然tirzepatide目前尚未作为减肥药上市，但从目前的情况来看，这似乎也只是时间的问题。III期临床SURMOUNT-1（NCT04184622）：Tirzepatide 每周一次在肥胖或超重，并伴有体重相关合并症的参与者中的疗效和安全性：一项随机、双盲、安慰剂对照试验，预计将于2024年上半年完成。[11]
五、GLP-1减肥药的安全性与常见副作用
在GLP-1 激动剂体重管理临床试验中，报告的最常见的副作用是恶心、腹泻、呕吐、便秘、腹痛、头痛、疲劳、消化不良、头晕、腹胀/疼痛、注射部位反应（利拉鲁肽）、脂肪酶增加（利拉鲁肽）、发热（利拉鲁肽）、打嗝（索马鲁肽）、胀气（索马鲁肽）、II型糖尿病患者的低血糖、胃肠炎和胃食管反流病（索马鲁肽）。[12，13]
大多数报告的不良事件是轻微的（69%），严重的不良事件很少见。[7] 很少有患者因为与药物相关的不良事件而停药。在接受GLP-1受体激动剂（包括索马鲁肽和利拉鲁肽）治疗的患者中观察到急性胰腺炎和急性胆囊疾病。[12，13]据报道，使用 GLP-1激动剂会增加上呼吸道感染的风险。[14]
不应服用GLP-1激动剂的人包括怀孕、哺乳或计划怀孕的人；有甲状腺癌或胰腺炎病史；对semaglutide过敏；患有2型多发性内分泌肿瘤综合征。通常不建议过去或现在患有进食障碍（ED， eating disorder）的人使用减肥药。此外，正在服用其他GLP-1激动剂的人不应服用GLP-1减肥药。[15]
六、GLP-1减肥药的优缺点[15]
最后需要提醒的是，GLP-1减肥药都是处方药，需要具有一定的使用前提，例如BMI至少为30 kg/m2或至少为27 kg/m2并伴有合并症。它不适用于那种单纯为了塑造体形，或者满足那些对身材无上限追求的人群。
七、GLP-1减肥药市场
随着肥胖病越来越成为全球人类的主要疾病之一，尤其困扰美英等饮食极不健康的国家，制药大厂不可避免地奉献出一个又一个的重磅药物。GLP-1多肽减肥药，由于其多肽内在属性决定的相对较高的安全性，将注定成为未来相当长一段时间内减肥药的翘楚。
诺和诺德计划到2025年实现超过250亿丹麦克朗（37.2亿美元）的肥胖症销售额。如今，Novo的减肥药雄心取决于公司最新的GLP-1重磅炸弹Wegovy。在不到一年的时间里，开出Wegovy处方的医生数量已经超过了Saxenda。诺和诺德在2022年度财报电话会议上称，随着肥胖治疗药物Wegovy在2022年12月完全恢复库存，销售额开始飙升。胰高血糖素样肽 1 (GLP-1) Wegovy的总处方量在1月中旬每周超过37000个，比2022年末每周低于15000个的水平显著上升。
Wegovy的同胞肥胖症药物Saxenda® (liraglutide) 的销售额为107 亿丹麦克朗（15.8 亿美元），约占诺和诺德肥胖症药物总额（169 亿丹麦克朗，约24.9 亿美元）的63%。诺和诺德2022年的肥胖症药物销售量，相对于2021年同期增长了101%。
得益于Semaglutide的巨大市场空间，诺和诺德的GLP-1业务全年收入833.71亿丹麦克朗（约合118.12亿美元），同比增长56%。其中，Semaglutide销售额为597.5亿丹麦克朗（约合84.65亿美元），同比增长77%；口服制剂Rybelsus销售额为112.99亿丹麦克朗（约合16.00亿美元），同比增长134%，二者合计贡献710.49亿丹麦克朗（约合100.65亿美元）。诺和诺德的GLP-1药物在中国的销售额获得了102%的增长率。
另一款跃跃欲试的礼来GLP-1药物Mounjaro®（Tirzepatide），其进军减肥药市场是不远的事情。事实上，很多医生已经将Moujaro®用作标识外使用，开给了并没有患糖尿病的肥胖症患者。2022年12月15日，FDA将Mounjaro®列为近200种供应短缺的药物之一，其他药物还有Wegovy、Ozempic（semaglutide）和Trulicity（dulaglutide）。甚至瑞银的分析师认为，Mounjaro®可能会获得惊人的250亿美元的销售峰值。
礼来与诺和诺德在糖尿病与肥胖症领域的正面交锋，它们的武器本质上都是GLP-1多肽。Wegovy与Mounjaro，包括更早的Saxenda，这些GLP-1多肽II型糖尿病药物和减肥药物（以及即将的减肥药物），减的是胰高血糖素和体重，增的是胰岛素与黄金万两。
最后想说一下，希望这些糖尿病药和减肥药，不要成为中国人的必需品。我们在生活习惯，包括饮食习惯方面，越来越显示出不好的迹象。在肥胖与糖尿病方面，万不可超英赶美。但从GLP-1药物在中国的吸金程度来看，似乎中国也将成为这两种疾病的灾区。越来越高的能量摄入（包括糖与脂肪），导致了中国人在这两类疾病上的沦陷。
过多的餐馆用餐，加上饮酒、抽烟、熬夜、不运动、精神压力大，就算你的先人没有给你增加任何糖尿病的遗传负担，如果任由不良生活饮食习惯发展下去的话，恐怕也会落入这两种疾病的魔爪。中国人传统上是不喜甜食的，但如今越来越多的舶来品，例如苏打水之类的极不健康的饮食，成为了很多人的每日必需。一瓶0.5升的可乐里面的蔗糖含量约等于20块方糖。
我个人认为，食品制造商与罪犯没有什么本质区别。我们在药物工艺开发与生产的过程中，殚精竭虑地控制杂质含量，控制PGI（Potential Genotoxic Impurity）含量，但那些食品制造商，却在心安理得地制造各类“慢性毒药”。在Covid-19这场大浩劫之后，人们真的应该内观一下，什么才是最重要的。
退一万步讲，如果你控制不了自己，至少应该引导下一代，保持良好健康的生活和饮食习惯，尽管这几乎是很难做到的（我指的是没有自控能力的人，教育好孩子，这基本上是不可能的事情）。
参考文献：
[1] Voet D， Voet J. G. Biochemistry (4th ed.). 2011. New York: Wiley.
[2] Ma， X. et al. Glucagon-like peptide 1-potentiated insulin secretion and proliferation of pancreatic β-cells". Journal of Diabetes. 2014， 6， 394–402.
[3] Gautier， J. F. et al. Physiology of incretins (GIP and GLP-1) and abnormalities in type 2 diabetes. Diabetes & Metabolism. 2008， 34: S65–S72.
[4] Seino， Y. et al. GIP and GLP-1， the two incretin hormones: Similarities and differences. Journal of Diabetes Investigation. 2010， 1， 8–23.
[5] Tilinca， M. et al. A 2021 update on the use of liraglutide in the modern treatment of ‘Diabesity’: A narrative review. Medicina (Kaunas). 2021， 57， 669.
[6] Brown， E. et al. Newer GLP-1 receptor agonists and obesity-diabetes. Peptides. 2018， 100， 61-67.
[7] O’Neil， P. M. et al. Efficacy and safety of semaglutide compared with liraglutide and placebo for weight loss in patients with obesity: a randomised， double-blind， placebo and active controlled， dose-ranging， phase 2 trial. Lancet. 2018， 392， 637-649.
[8] FDA Press Announcements: FDA Approves New Drug Treatment for Chronic Weight Management， First Since 2014.
[9] Coskun， T. et al. LY3298176， a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: From discovery to clinical proof of concept. Mol Metab. 2018， 18， 3-14.
[10] Frias， J. P. Tirzepatide: a glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) dual agonist in development for the treatment of type 2 diabetes. Expert Rev Endocrinol Metab. 2020， 15， 379-394.
[11] A Study of Tirzepatide (LY3298176) in Participants With Obesity or Overweight (SURMOUNT-1). Clinical Trials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04184622
[12] Saxenda® (liraglutide). Prescribing information. Novo Nordisk; 2021. https://www.novo-pi.com/saxenda.pdf.
[13] Wegovy™ (semaglutide). Prescribing information. Novo Nordisk; 2021. https://www.novo-pi.com/wegovy.pdf.
[14] Wilding， J. P. H. et al. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. N Engl J Med. 2021， 384， 989-1002.
[15] Davidson， K. Do GLP-1 Agonists Work for Weight Loss? An Evidence-Based Review. Healthline.com. 22， 09， 2022
本文来自微信公众号：同写意Biotech（ID：TXYBiotech），作者：杨翼