本文来自微信公众号：同写意（ID：tongxieyi），作者：写意君，题图来自：视觉中国
迈入2月，MNC迎来一轮财报披露高峰。对于此番交卷，可谓几家欢喜几家愁。
以曾今成功抢滩新冠赛道的巨头为例，分化变得更加明显：辉瑞打头，手握疫苗和小分子药物，营收首次突破千亿美元；而一度火热的中和抗体概念股相关板块，却在不知不觉式微。
从数据上看，2021年新冠中和抗体试产规模110亿美元，在抗体药物靶点类型中位列第四，光是再生元和罗氏合作开发的REGEN-COV就卖了75.74亿美元，而礼来与君实生物推出的组合Bamlanivimab/Etesevimab也拿到22.39亿美元。
可惜，这样的势头未能在2022财年保持。
与君实生物合作的产品外，到2022年，礼来自己还推出一款中和抗体，但全年合计销售额仍下滑10%。而REGEN-COV的营收更是减少了77%，这很大程度拖累了罗氏、再生元这对难兄难弟各自的业绩。
GSK和阿斯利康的数据是为数不多的正面消息。其中，GSK凭借多个市场获批的Xevudy（Sotrovimab）创收23.09亿英镑，相较2021年翻了一倍有余。2021年底获批的Evusheld，在2022年为阿斯利康带来21.85亿美元。
但这些都已翻篇。随着1月下旬，FDA撤销了对阿斯利康Evusheld的EUA，在美国投入使用的六款中和抗体全线败退。与大部分热点相似，新冠中和抗体的命运过山车式走向尾声。
投身于此的玩家们，如何吸取经验教训？曾今的加分项，怎样在后新冠时代继续发光发热？这些困惑，仍有赖于药企做出自己的回答。
一、掘金新冠中和抗体
时间拨回到2020年。新冠疫情席卷全球，不乏出现各国政要被感染的消息，这里面也包括时任美国总统特朗普。
白宫方面随后表示，特朗普接受的治疗方案，除了半年前就名声大噪的瑞德西韦，还涉及另一款尚未取得监管授权的在研药物，它就是REGEN-COV。这无疑令中和抗体的概念“出圈”，在国内引起公众的不小兴趣。
顾名思义，中和抗体便是能发挥中和作用的抗体。作为一种RNA病毒，新冠病毒主要利用S蛋白，具体地说是蛋白上的受体结合域（RBD），与人体细胞表面受体ACE2结合，进而突破细胞屏障，实现其在人体的复制、传播和感染。而新冠中和抗体的存在，切断了上述过程，并对病毒进行清除。
这种机制意味着，中和抗体的亲和力，要比ACE2更强地结合在病毒S蛋白RBD上，以实现排他的阻隔效果。应对该问题主要有两条路径，其一，是选择相对保守的抗原位点；其二，是用多种抗体的组合构成“鸡尾酒疗法”，REGN-COV2采取的便是第二种。
2020年8月，再生元与罗氏达成战略合作，共同开发REGEN-COV。这款疗法将Casirivimab与Imdevimab两种中和抗体联用，以此结合RBD的不同位点，降低病毒通过突变逃避单抗体治疗的概率。
REGN-COV2并不是唯一走到临床阶段的新冠中和抗体项目。Antibody Therapeutics数据库统计，截至2020年9月，也就是REGN-COV2被用于美国总统治疗之前，全球共有近百款靶向新冠病毒S蛋白的中和抗体在研，其中12个候选药物都已进入临床研究。
同样属于“鸡尾酒疗法”的，还包括阿斯利康的Evusheld（Tixagevimab与Cilgavimab）、礼来的Bamlanivimab/Etesevimab。
随着2020年11月Bamlanivimab、REGEN-COV从FDA拿到EUA，美国市场先后迎来六款新冠中和抗体。这一细分市场是可观的。2021年，即使面对着来势汹汹的新冠mRNA疫苗，再生元、罗氏、礼来等巨头仍能从各自的中和抗体产品获利不少，合计收入近百亿美元。稍微靠后拿到EUA的Xevudy，也只用了差不多半年时间，为GSK带来10亿美元以上的销售额，约占其制药板块总营收的6%。
通常，业界之所以追捧新冠中和抗体，主要在于它与疫苗的差异化定位。疫苗的作用机制是主动免疫，利用抗原促使细胞产生抗体。这属于理想情况，有些场景却是疫苗鞭长莫及的。
比方说，对于老年人以及有基础病的免疫功能低下人群，单纯的疫苗接种可能难以形成有效抗体，或者自身免疫系统反应时间太久。这时，新冠中和抗体就可以进行补位。这种直接输注抗体的被动免疫策略，正好满足了前述人群的防治需求。此外，有的新冠中和抗体还能提供预防作用，Evusheld相关适应症就在2021年12月获得FDA的监管授权。
然而此种定位，碰到了更加复杂的现实，使得新冠中和抗体的愿景不太容易实现。
扎入这个领域的玩家发现，如果单纯是药物的生产成本偏高、周期过长，那么还能通过政府买单、设备升级等方式应对。可假如是中和抗体与新冠之间的逻辑被打破，就算是巨头，恐怕也有心无力。
二、被抛弃的明日黄花
病毒与免疫系统的猫鼠游戏，由于突变株的出现，一度走向更加困难的模式。疫苗和药物，都经受着持续有效性的考验。
2022年6月，一篇刊登于《自然》杂志的研究证实，奥密克戎突变株BA.2.12.1、BA.4、BA.5新亚型具备更强的免疫逃逸能力，并对奥密克戎BA.1感染者康复后血浆产生显著的中和逃逸现象。这不免令人为此前获批的新冠中和抗体担心。
阿斯利康曾在同年5月称，Evusheld对占主导地位的奥密克戎BA.2毒株保持有效的中和活性。而牛津大学临床前假病毒检测数据则显示，Evusheld的中和活性对奥密克戎BA.4/5变体有效。但该结论在病毒学专家常荣山看来是存疑的，毕竟假病毒实验不能代表临床使用效果。
实际上，病毒突变导致监管机构撤回EUA的例子早已发生。
礼来的中和抗体Bamlanivimab，2020年11月得到单药治疗12岁及以上轻中度新冠患者的EUA。可半年不到，FDA即取消对该疗法的许可。光是2021年1月至3月中旬，能逃避Bamlanivimab的突变株就从5%增加到约20%。FDA确定，单独使用Bamlanivimab的获益已小于已知和潜在风险。
Bamlanivimab的受挫也传导至礼来的“鸡尾酒疗法”。距离Bamlanivimab授权被撤回仅有两个月，科学家便发现，该药与另一款中和抗体Etesevimab联用的无法应对奥密克戎突变株引起的新冠，向市场的相关供应也遭叫停。2022年1月，FDA正式撤回该疗法EUA。
不服输的礼来，几乎在同期又拿到一款中和抗体Bebtelovimab的授权，还与美国政府签订60万剂的订单，总金额高达7.2亿美元。可惜，这款中和抗体同样没坚持多久。
在去年撤出美国市场的新冠中和抗体，还包括REGEN-COV、Xevudy。到今年1月下旬，仅有的Evusheld未能幸免。至此，美国一度热闹的中和抗体赛道，变得门可罗雀。
从生物学的视角说，新冠病毒的基因组由接近3万个核苷酸组成，在每次复制过程中就可能有若干个核苷酸出现突变，这直接导致中和抗体靶向的包括RBD在内的区域发生改变。换言之，除非中和抗体的介入快过病毒的传播变异，否则，该疗法在大流行中迅速失效也就不足为奇。
清华大学团队曾梳理了新冠病毒的逃逸情况。资料显示，最早受到广泛关注的S蛋白突变是D614G位点，它不直接与RBD抗体接触，也未对抗体的中和活性产生影响，但在体外抗体选择压力下病毒就会发生逃逸突变。
当然，病毒逃逸并非只是中和抗体的挑战，也威胁着疫苗和其他治疗药物。问题是，当后者缺位，中和抗体尚有一些故事可讲，不过也仅此而已。
礼来首席科学官Daniel Skovronsky曾坦言，就算以全球的抗体生产能力，也无法为数十亿人预防性使用中和抗体提供足够的剂量，更遑论加上治疗方面。对比疫苗，2021年的产量就到达了百亿剂级别。而无论生产成本、价格抑或使用方式，小分子药物都是治疗新冠的更优解——2021年下半年，默沙东和辉瑞的在研口服药披露惊艳的III期数据，先后引得新冠中和抗体概念股大幅下跌。
相较于中和抗体，抗新冠的尽头大概率是小分子药物。而现在，后者已经陆续到场，新冠中和抗体似乎无可挽回地成为明日黄花。
三、入场玩家路在何方
中和抗体对付新冠病毒的想法，吸引的不仅仅是MNC，更有一大批想弯道超车的Biotech。
例如Alchemab，作为去年入选“NVIDIA初创加速计划”的四家医药健康企业之一，它将利用英国目前最强大的超级计算机Cambridge-1来发现抗体疗法。更早前的2020年11月，阿斯利康前高管、Alchemab首席科学官Jane Osbourn透露，该公司成立了一个特别工作小组，以推进新冠中和抗体的开发——团队将抗体发现时间从行业普遍的18个月，缩短到7个月。
Alchemab还与英国的Alchemab、IONTAS、Kymab、LifeArc等企业组成了一个联盟（UK BIA Antibody Taskforce），利用各自在抗体筛选、评估、制造方面的专长，共同研究新冠中和抗体。
但如今，英国政府似乎已对这一赛道意兴阑珊。2022年3月，Evusheld在英国拿到监管批准，政府却没有采购。这部分与英国的金融支持环境有关，《泰晤士报》近期的一篇评论文章就抱怨，投资不足正导致医药领域人才技术外流。不过，至少在Evusheld等新冠中和抗体上，英国政府的担忧，更多还是病毒突变株造成的有效性存疑。
不论如何，这都是一个机会窗口关闭的信号。对于仍在该赛道的玩家而言，现在需要尽快确定下一步了。
其中一个策略，是寻找更广谱的中和抗体。从结构上区分，新冠病毒S蛋白包含N端的S1和C端的S2两个亚单位，S1是特异性识别和结合宿主细胞的受体，S2负责介导膜融合过程。
与S1类似，S2蛋白同样可诱导出中和抗体，并显示出较好的广谱抗病毒能力。难度在于，该类抗体中和病毒的机制并不是直接阻断或干扰病毒与细胞受体的结合，所以中和活性相对较弱。
相对更保险的办法，是将不同靶向的中和抗组合，例如阿斯利康等MNC在做的一样。
尽管Evusheld被撤回了EUA，阿斯利康对此却依旧饶有兴致。该公司从FDA的公告中看到了希望，因为后者答应，如果美国对Evusheld耐药的突变株流行率持续下降到90%或以下，对这款新冠中和抗体的授权将会恢复。
另一厢，在Evusheld经验基础上，阿斯利康还着手开发第二代长效中和抗体AZD5156。这款“鸡尾酒疗法”保留一代产品中的Cilgavimab，加入从RQ Bio引进的AZD3152，据称已初步在目前的新冠病毒突变株中验证了广泛和强效的中和活性。
2022年12月，AZD5156用于预防新冠感染的SUPERNOVA研究启动。阿斯利康首席执行官Pascal Soriot表示，他们的目标是在今年下半年取得相应监管授权。
但“混搭”策略恐怕也并非多么高效。20世纪90年代末，美籍华裔科学家何大一提出，可以将多种抗病毒药物联合使用来抑制艾滋病病情。这种配置跟鸡尾酒相似，业界遂称之为“鸡尾酒疗法”。理论上，该方法更能避免耐药。然而，何大一接受采访时也回应说，开发“鸡尾酒疗法”不是简单的相加，这样的成功率非常低，本质上还有赖于坚实的科学依据和严谨的临床试验。
所以，死磕之外，基于自身专长而提早换道、离场，同样不失为止损的出路。
阿斯利康负责疫苗和免疫疗法的执行副总裁Iskra Reic透露，其战略不仅针对新冠病毒，技术资产同样适用于其他流感或RSV。这也多少暗示阿斯利康的两手准备。
被动免疫的想法，对其他领域确有价值。以RSV为例，去年，阿斯利康就联合赛诺菲开发出首款可广泛应用于婴儿群体的RSV长效单抗Beyfortus。WHO曾发布文件，引导被动免疫制剂在RSV领域的开发。面对RSV疫苗长期缺位，Beyfortus或将实现社会价值和商业化的双赢。
近期的财报中，尽管Xevudy销售额在2022年增速不错，但GSK没怎么在这款已被FDA取消授权的新冠中和抗体上花费笔墨，反倒是将用于HIV的广谱中和抗体N6LS，以及mRNA流感疫苗等项目摆上日程。
图源：GSK
正是基于上述背景，国内的新冠中和抗体概念股命途叫人担忧。
本土首款新冠中和抗体疗法，已由腾盛博药在2021年12月推出，包含安巴韦单抗和罗米司韦单抗，但该“鸡尾酒疗法”商业化进展却遭受诟病，迟迟未能启动。目前，腾盛博药没有具体披露这款产品的销售数据，只是在2022年半年报中透露，正向FDA申请EUA。
腾盛博药之后，曾今和礼来合作的君实生物，旗下的JS016也形同被雪藏，当下活跃在公告中的则成了新冠小分子药物VV116。至于其他一度被热议的中和抗体资产，诸如迈威生物9MW3311 、神州细胞SCTA01、绿叶制药LY-CovMab、复宏汉霖HLX70、济民可信JMB2002等等名字，恐怕也大多沦为掘金之旅的分母式存在。
MNC已纷纷做出选择，对于尚在场内的本土药企也不例外。但或进或退，决定的时间所剩无几。
参考文献：
1.被纳入美国总统治疗方案的中和抗体，治疗COVID-19前景如何？；同写意
2.RSV预防另辟蹊径：作为首款针对广泛婴儿群体的长效单抗，Beyfortus如何脱颖而出？；同写意
3.上万元的中和抗体VS新冠疫苗，有何不同？预防新冠该怎么选？；每日经济新闻
4.国内外都在研究的抗体“鸡尾酒疗法”，会让新冠肺炎治疗效果1＋1>2吗？；生辉
5.Alchemab入选NVIDIA项目，将利用剑桥1号超级计算机推进机器学习支持的抗体发现；Business Wire
6.Don’t blow Britain’s great life sciences chance；The Times
7.Cambridge companies help develop Covid antibody cocktail；Business Weekly
8.RQ Bio partners with AstraZeneca in Covid antibody fight；The Financial Times
9.Update on US Food and Drug Administration Emergency Use Authorisation of Evusheld；AstraZeneca
10.Innovative Antibody Discovered by RQ Bio Enters Clinic as Part of Antibody Combination Within 12 Months of Discovery；RQ Bio
11.Despite rapidly emptying pipeline， AstraZeneca stays loyal to vaccine， immune therapy business；Fierce Pharma
12.Full year and Q4 2022 results；GSK
13.Emergency Use Authorization: Drugs and Non-Vaccine Biological Products；FDA
本文来自微信公众号：同写意（ID：tongxieyi），作者：写意君