毫无疑问,以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫治疗已经彻底改变了癌症治疗,尤其是晚期癌症的治疗。针对一些以往化疗或靶向药响应不佳的患者,尤其是肺癌、肝癌、黑色素瘤等,免疫治疗展现出了让人欣喜的疗效,给患者带来了新的希望。


在使用免疫疗法的时候,被问得最多的问题之一就是:免疫治疗到底应该用多久?


关于这个问题,其实又分为两种情况:


  • 第一种情况:用免疫治疗后,如果肿瘤没有缩小,甚至还变大了,应该什么时候换药?


  • 第二种情况:用免疫治疗后,如果肿瘤已经缩小,甚至消失了,应该什么时候停药?


这俩都是特别重要的问题。


前一个问题重要,是因为过早换药,有可能错过本来可能从免疫治疗获益的机会;


后一个问题重要,是因为药不是免费的,而且用多了可能有副作用,即使有效也不能一辈子用。


今天就简单聊聊我个人对这俩问题的看法。



关于第一种情况,如果用了免疫治疗后,检查发现肿瘤没有缩小,甚至变大了,应该怎么办?是直接换药,还是继续再用一阵子看看情况?


通常来说,如果刚开始免疫治疗,第一次或第二次检查发现这种情况,医生并不会直接停药,而是会继续尝试一段时间。


这是由免疫治疗药物特性决定的。


免疫药和化疗药或靶向药不同,一方面它不是直接杀死癌细胞,而是靠激活免疫系统来间接杀伤,因此起效时间可能相对慢一点。就像你发现一个贼窝,跑去找特警队来抓,肯定没有自己直接丢个手榴弹进去来得快。


另一方面,免疫药还存在独特的“假进展”情况。


所谓的“假进展”,就是免疫治疗其实起效了,但在做影像检查的时候却发现肿瘤变大了。这是怎么回事呢?主要是因为免疫治疗起效后,会导致大量免疫细胞进入肿瘤,加上坏死水肿等情况,虽然肿瘤细胞少了,但从影像上来看,肿瘤那部分的阴影反而变大了。好人的影子,和坏人的影子,表面看起来都一样。


各种研究结果显示,在免疫治疗的初期,大概有2%~8%患者会先出现假进展,后面才看到积极的疗效。


正是由于免疫治疗具有这些特点,因此当用药一定时间后(通常2次,约4~6周),如果发现肿瘤没有变化,甚至变大的情况下,医生会更加谨慎,通常并不应该直接换药,而是建议再继续使用一段时间,等下一个检查周期再复查(根据具体情况,通常6周左右)。如果到时候肿瘤缩小,当然皆大欢喜,说明治疗有用,患者应该继续用药;如果肿瘤继续增大,那才会考虑停药或换药。


但从今年发布的《CSCO肺癌免疫治疗持续用药规范化白皮书》来看,患者仓促停药的情况还是比较普遍:比如在两周期免疫治疗后过早地进行起效的判断,或者对效果被评估为SD/PD的患者获益情况认知不足,或者出现了并没有达到停药标准的轻微毒副作用,都有可能导致过早停药或者更换方案。


免疫治疗早期,在肿瘤变大的时候要不要换药,需要考虑其它的指征,包括其它肿瘤指标,以及患者的感受。如果肿瘤变大的同时,各项指标并没有恶化,患者身体感觉正常,甚至某些方面有些好转,那医生很可能会建议继续用药。


最近还看到一份中国的肺癌数据:在国产PD-1药物替雷利珠单抗和化疗联合治疗肺癌的一项研究中,分析治疗起效,即肿瘤缩小至少30%的128名患者,发现65位患者在第一次评估的时候(用药2次,一共6周),肿瘤就已经显著缩小,占到起效患者比例的50.8%。


剩下63位起效的患者中,有40位到了第二次评估(用药4次,共12周)判断起效,12位到第三次评估(用药6次,共18周)才判断起效,还有个别患者整整用药33周后才显示起效。


所以说,对于已经获批的适应证,免疫药物的效果不能用1~2次就下定论。即使影像看起来不太理想,但医生判断患者状态还可以,且指标正常,副作用可控,那可以考虑稍微多坚持一下,保不齐下一次检查就有变化。


事实上,由于免疫治疗的特性,医生判断“肿瘤进展”的标准都和以前不一样了。在肿瘤免疫治疗的新指南中,即使影像检查怀疑肿瘤进展,也不会下定论,依然会推荐使用药物,等超过4周后再复查第二次,根据情况再做出更准确的判断。



关于第二种情况,如果免疫疗法有效,应该坚持用多久?


首先,如果确定免疫疗法起效,肿瘤缩小后,继续用药一段时间,效果通常更好。


刚才提到的中国肺癌研究就发现,患者在肿瘤出现缓解后,继续接受免疫治疗,75%起效患者的肿瘤还会进一步缩小,平均14~15周后(大约再用5次药)达到深度缓解。而且肿瘤缓解更深的患者,疾病进展也相对更慢。


这再次提醒我们,在条件允许的情况下,应该尽量避免过早停药,多用几个周期。


目前共识是如果患者获益,且免疫治疗副作用可控,那普遍推荐用药时间是至少一年,通常两年。我个人倾向于没有特殊情况尽量用两年,因为有一些数据显示免疫治疗超过一年,效果可能会更好一点。


比如,2020年的一篇论文把使用O药治疗非小细胞肺癌达到一年的患者分为两组,一组到期直接停药,一组继续用免疫药,直到出现疾病进展或者严重副作用。结果发现,持续用免疫药的患者组,比用一年就停药的患者组无进展生存期和总生存期都要更长。


获益最明显的,是第一年用药后就出现完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的患者。



基于类似上面这样的一些数据,目前主流观点是如果免疫治疗起效且副作用可控,用一年后可继续用,通常用满两年(24个月)当然,24个月这个数字很主观,是人为规定的。用23个月或25个月大概率也没有本质区别。但从国内的调研数据来看,医生认为仅有35%的患者达到了理想的治疗时长。


其实不只是免疫治疗持续起效的患者,近期的一些研究还发现,即使免疫治疗进展的患者也可能从继续使用免疫治疗中获益。


免疫疗法最早是用于黑色素瘤。早在2018年,就有研究发现晚期黑色素瘤患者用免疫药治疗的时候,即使传统标准判断已经进展的患者,继续使用免疫药,依然整体比不用免疫药的患者生存期更长。



其实寡进展是免疫治疗常见的进展模式,发生率约为40%~55%,主要表现为1~2个病灶出现进展。近来多个研究都发现,寡进展后继续免疫治疗同时联合局部治疗,相较于更换为其他系统治疗方案,可以有更多的生存获益。


有人可能会问,如果自己不差钱,免疫治疗药物是不是用越久越好呢?比如干脆用三年,甚至五年会不会更好?又或者用满两年后停药,但每几个月补一个增强针?这些都是有趣的科学问题,但到目前为止还在探索,并没有明确数据支持,也没有标准答案。


长期使用免疫治疗是一把双刃剑,固然可能抗癌,但也需要防止引起免疫失衡,出现意想不到的副作用。所以如果大家真有这种想法,可以咨询自己的主治医生,看看自己的情况,值不值得再用更长时间。



免疫治疗是最近几年才广泛使用的抗癌疗法,大家容易犯的一个错误,就是把以前化疗和靶向治疗的经验直接套用过来,导致过早的停药或换药。用了几次药物,发现肿瘤长大了一点,或者出现了新的病灶,就判断药物无效,转向新方案,这在化疗和靶向药的时候是正常的,但在免疫治疗时代,就可能有点武断了。


另一方面,免疫药物的价格也有利于患者多尝试几次。中国的免疫药物价格本来已经是全球最低,随着不断的医保谈判,免疫药物价格仍有下降空间。


这对肿瘤患者肯定是好消息。记得短短几年前,免疫治疗还得一个月两到三万元,那时候要不要多打两针是很难抉择的事儿,因为成本太高。但现在很多人可能一个月只需要自付几百块,虽然不能说是“白菜价”,但无论是肿瘤缩小的患者,坚持用满两年,还是肿瘤没缩小的患者多用几个周期,看看到底起效没,成本肯定都大大降低了。


当然,任何事儿都是双刃剑。从长远发展来看,抗癌药也不是越便宜就越好,不然药企没有资金和动力开发更多新药。希望能够找到平衡,让更多患者从免疫治疗和创新疗法中获益。


致敬生命!


*本文旨在科普癌症新药背后的科学,不是药物宣传资料,更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导,请前往正规医院就诊。


参考文献:

1. Continuous Versus 1-Year Fixed-Duration Nivolumab in Previously Treated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: CheckMate 153. 

2. Patients with melanoma treated with an anti-PD-1 antibody beyond RECIST progression: a US Food and Drug Administration pooled analysis. Lancet Oncol 2018

3. Immunotherapy beyond progression in patients with advanced non-small cell lung cancer. Transl Lung Cancer Res 2020;9(6):2391-2400

4. 替雷利珠单抗联合化疗一线治疗局部晚期/转移性非鳞状非小细胞肺癌的肿瘤缓解特征:一项基于RATIONALE-304研究的探索性分析


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