本文来自微信公众号：菠萝因子（ID：checkpoint_1），作者：80后菠萝博士，原文标题：《T-DXd终于在中国获批上市！它如何改变了癌症治疗？》，题图来自：视觉中国
一
最近，千呼万唤的T-DXd（注射用德曲妥珠单抗）在中国大陆获批上市，用于HER2阳性晚期乳腺癌的治疗。中国患者终于等到了这个新药，这两天也有读者留言希望能讲讲。
上市的抗癌药不少，但疗效突出的“革命性药物”屈指可数。如果说18年以前，抗癌领域最亮眼的新药是PD-1免疫疗法，那最近几年应该就是T-DXd了。
T-DXd全称是Trastuzumab Deruxtecan，但更多人熟悉的是它在临床试验中用的小名：DS-8201。因为在多项研究中展现的惊艳数据，让它成为备受期待的新药。
比如在代号为DESTINY-Breast01的临床研究中，已经用过多个HER2靶向药但依然耐药的患者，尝试DS-8201，有60.9%的患者肿瘤再次缩小。下图就展示了168位耐药患者，在尝试DS-8201以后，多数人的肿瘤都显著缩小。这是前所未有的效果。
HER2阳性乳腺癌患者是幸运的。从1998年曲妥珠单抗上市，到20多年以后德曲妥珠单抗上市，同一个靶点，诞生了两个“革命性药物”。
真的很难想象，仅仅20年前，这些患者唯一的选择就是化疗。随着一代又一代针对HER2靶点的抗癌药上市，不断改变着HER2阳性乳腺癌患者的命运，刷新着晚期患者生存的极限。这就是科技进步的力量。现在，发达地区的HER2阳性乳腺癌患者的5年整体生存率已经接近90%。
同是身在中国的HER2阳性癌症患者，一个在2003年诊断，另一个在2023年诊断，命运将截然不同。
二
那什么是HER2阳性晚期乳腺癌呢？
它是指癌细胞高表达HER2蛋白的乳腺癌亚型。
HER2蛋白对应的基因，是人体最重要的致癌基因之一。HER2蛋白在很多肿瘤（一些乳腺癌、胃癌、肺癌、肠癌等）表达量特别高。一旦高表达，就经常能刺激癌细胞的生长和恶化。
HER2阳性的乳腺癌研究最多。在临床上，乳腺癌患者可以被分为HER2阳性、HER2低表达和HER2阴性三大类，其中阳性患者占了约20%。
以前HER2阳性乳腺癌也只能化疗，生存率不好，但20多年前曲妥珠单抗横空出世，成为第一个针对HER2的靶向药，能抑制这个致癌信号通路和癌细胞生长，从而让患者命运发生了质的飞跃，不仅生存率大幅提升，而且副作用也减少了。直到现在，对HER2阳性乳腺癌患者，曲妥珠单抗为基石的组合疗法依然是首选的一线标准治疗。
但曲妥珠单抗并不能解决所有的问题。
和其它靶向药一样，曲妥珠单抗效果虽好，但依然有不少患者会发生耐药。因此科学家一直在开发新一代的HER2靶向药，也陆续上市了更多药物，比如帕妥珠单抗、吡咯替尼、奈拉替尼等，这些药都把HER2阳性乳腺癌的整体治疗效果进一步提升。
但到目前为止，对疗效和生存期提升最明显，也是给耐药患者最大希望的，是德曲妥珠单抗。
和前面提到的各种HER2靶向药不同，德曲妥珠单抗属于一类全新的抗癌药物，叫“抗体偶联药物”，英文缩写是ADC。
抗体偶联药物，不同于化疗，也不同于传统靶向药。这类药物像乐高积木一样，由多个关键部分拼接而成。其中（A）是能识别癌细胞的抗体，（D）是能杀死癌细胞的毒素，而（C）则是把抗体和毒素绑定在一起的连接子。
A+D+C，组成了ADC药物。它就像一个精密的抗癌导弹系统：抗体是导航系统，毒素是炸药。进入体内后，抗体能特异地识别肿瘤细胞，然后再把毒素释放到肿瘤细胞附近，实现定向爆破，从而杀死肿瘤细胞。
和化疗相比，抗体偶联药物代表了开发抗肿瘤新药的一个重要趋势，那就是“肿瘤富集”，或者叫“精准投放”。
我经常说，杀死癌细胞其实是很容易的，化疗药就特别擅长。但困难的是什么？是在杀死肿瘤细胞的同时，不杀死正常的细胞。
药物进入体内后，如果随机到处跑，那往往肿瘤细胞还没有杀干净，正常细胞就不行了，患者就承受不住了。这就是为什么化疗很难根治癌症，因为总有些肿瘤细胞比正常细胞更能扛。一旦因为副作用太强而停药，肿瘤就死灰复燃了。
怎么办呢？
科学家想到一种办法，就是把毒药特异地送到肿瘤那里，让药物在肿瘤细胞那里多，而在正常细胞那里少，从而产生更好的选择性。这就是开发“抗体偶联药物”的逻辑。
T-DXd就是利用针对HER2的抗体，来把大量化疗药定向投放到肿瘤细胞，实现精准杀伤。它本质上联合了两个抗肿瘤的药物，分别是一个HER2抗体靶向药，和一个化疗药。
很有趣的是，它使用的HER2抗体，正是前面提到的曲妥珠单抗。T-DXd全称是Trastuzumab Deruxtecan，而Trastuzumab就是曲妥珠单抗的英文名字，所以它真的是“站在了巨人的肩膀上”。
T-DXd（德曲妥珠单抗）不是第一个针对HER2的抗体偶联药物。在它之前，T-DM1（恩美曲妥珠单抗）已经上市，用于对一线HER2治疗耐药的患者。它的3期临床研究中，把患者中位生存期从25.1个月显著延长到了30.9个月。
T-DM1的成功证明了HER2抗体偶联药物的可行性，但它的效果依然有提高空间，所以探索更好抗体偶联药物的研究，在世界各地如火如荼地开展起来了。
在众多竞争者中，T-DXd脱颖而出。
三
到目前为止，几乎在每个关键临床研究中，T-DXd的效果都比以往治疗方案好了一大截，甚至可以说是碾压。
最开始说了，针对HER2阳性且多线耐药的晚期乳腺癌，60%以上患者的肿瘤都被再度缩小。也是因为如此，在2019年，它首次在美国加速获批上市，用于3线的晚期HER2阳性乳腺癌的治疗。
随后的好消息越来越多。
比如，在针对2线晚期乳腺癌患者的研究中，T-DXd更是直接头对头战胜了T-DM1，肿瘤显著缩小的患者比例更高（79.7%对34.2%），一年的无进展生存率也更高（75.8%对34.1%）。
再比如，在针对HER2低表达的乳腺癌患者中，使用T-DXd后，治疗效果也显著优于以往的标准疗法：化疗。整体的中位总生存期从16.8个月，提高到了23.4个月。
这个优秀的数据还在去年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上带来了有趣的一幕，在美国教授分享了研究结果后，听众（主要是医生和制药专业人士）主动站起来长时间鼓掌，这在专业会议上是极为少见的。
大家肯定会问，为什么T-DXd会有这样的效果呢？
来自对药物的优化。
T-DXd最早来自日本的制药公司第一三共，2016年科学家首次公布了它的新型设计。虽然和T-DM1本质一样都是抗体偶联药物，但它做了一些重要的优化，包括下面两个：
（1）增加了每个抗体携带的毒素数量。T-DM1每个抗体平均携带3.5个毒素，而T-DXd携带了8个毒素。毒素多了，对肿瘤细胞的杀伤自然更猛了。
（2）使用了不同特性的毒素。T-DXd使用的毒素具有膜通透性，所以它不仅能杀死一个癌细胞，还能从细胞里扩散到周围，杀死别的癌细胞，这种被称为“旁观者杀伤效应”。它正在认真杀一个癌细胞呢，突然发现还围了一圈看热闹的癌细胞，于是大喊了一声“你瞅啥”，就把这些癌细胞也一起弄死了。
简单的说，T-DXd是T-DM1的一种升级版。导弹的导航系统没变，但是导弹上携带的炸药类型变了，而且挂的数量也更多了。正是这些改变，让T-DXd突破了治疗的天花板。
由于T-DXd优秀的数据，在还没正式上市之前，很多大药企就积极联系第一三共，希望能合作一起开发和推广这个药。最终在2019年，第一三共和阿斯利康达成全球合作协议，金额高达69亿美元，在除日本以外的市场共同开发和商业化。T-DXd的价值可见一斑。
自从2019年首次上市，T-DXd一路高歌猛进，伴随着公布的积极数据越来越多，目前在美国已经获批了五个适应证，横跨了HER2阳性晚期乳腺癌、HER2低表达晚期乳腺癌、HER2阳性晚期胃癌，以及HER2突变的晚期非小细胞肺癌。T-DXd的出现，已经改变了这些癌症的标准治疗指南。
四
T-DXd的成功对癌症患者的意义远不止如此。
在过去很多年，由于技术不成熟，很多抗体偶联药物都失败了，许多公司心灰意冷，砍掉了相关的部门和科研人员。现在，不仅T-DXd横空出世，还有让大家又燃起了希望。一夜之间，做抗体偶联药物的公司就成了炙手可热的香饽饽。新型抗体偶联药物一个接一个进入临床。
因为抗体偶联药物是一种技术平台。换一个靶点，换一个抗体，就可能产生针对其它癌症类型的新药。所以T-DXd的成功，带给了大家无限的想象力。比如和T-DXd使用相同技术的抗体偶联药物HER3-DXd和Dato-DXd也正在临床研究中 ，早期结果也很不错，有望给对靶向药/化疗已经耐药的一些肺癌患者带来全新选择。
德曲妥珠单抗并不是最近唯一上市的抗体偶联药物。同样在乳腺癌领域，抗体偶联药物戈沙妥珠单抗最近也获批，只不过针对的乳腺癌亚型不同，是用于治疗TROP2蛋白阳性的三阴乳腺癌。
相信未来一段时间，癌症患者会等来更多全新的药物。
每一个革命性的抗癌药都凝聚着无数科研工作者的心血，代表着人类对于抗癌认知的突破。好消息总是越来越多，我们距离把更多的癌症变成慢性病，总是越来越近了。
致敬生命！
参考文献：
HER2-targeted therapies - a role beyond breast cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2020 Jan;17(1):33-48.
DS-8201a， A Novel HER2-Targeting ADC with a Novel DNA Topoisomerase I Inhibitor， Demonstrates a Promising Antitumor Efficacy with Differentiation from T-DM1. Clin Cancer Res. 2016 Oct 15;22(20):5097-5108.
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Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med 2020; 382:2419-2430
Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med 2022; 386:1143-1154
Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. NEJM June 5，2022
本文来自微信公众号：菠萝因子（ID：checkpoint_1），作者：80后菠萝博士