本文来自微信公众号：菠萝因子 （ID：checkpoint_1），作者：80后菠萝博士，题图来自：视觉中国


一


疫苗是个好东西，因为它能诱发抗体，防止感染带来的疾病：乙肝疫苗防乙肝病毒，牛痘疫苗防天花病毒，新冠疫苗防新冠病毒等。


但谁能想到，最近科学家发现，打疫苗居然还可能降低癌症风险？


很多菠萝的老读者肯定立刻举手说：“这有啥奇怪的，我现在就知道！打乙肝疫苗能防肝癌，HPV疫苗能防宫颈癌。”


恭喜你，这俩都是对的，但今天要讲的不是这俩，而是一个更让人意外的疫苗：卡介苗（简称BCG），一个用来针对预防结核病的疫苗。


卡介苗针对的是结核杆菌，它和癌症并没有什么直接的关系，但从1921年卡介苗使用开始，越来越多研究显示，卡介苗这种疫苗在体内不仅能产生特异性地针对结核杆菌的免疫反应，还有很显著的“副作用”：非特异性地调节全身免疫系统。


但这种副作用不一定是坏事，因为有人发现它好像会降低各种和免疫相关疾病的风险，包括I型糖尿病、阿尔兹海默症、多发性硬化，当然还有……癌症。


最近美国就发表了一个长达60年的卡介苗和癌症关系的跟踪研究结果，很有意思。


从1935年开始，有近3000美国原住民（印第安人和阿拉斯加人）参与了一个卡介苗对照研究（1540人打了疫苗，1423人没有打疫苗），当时是为了研究预防结核病的效果，最早结果1952年就发表了。


但让人佩服的是，研究者很有心，决定对这些人进行了长期跟踪，一直在随访收集数据。结果60年以后发现，打过卡介苗群体不仅结核病少了，肺癌也少了！很神奇的是，其它癌症类型，比如乳腺癌、结直肠癌等，虽然有点下降趋势，但差别并不显著，单就是肺癌少了很多。


在排除了性别、吸烟率、喝酒量、结核病史等方面的差异后，肺癌发病率低了60%以上。


为什么这些人打了卡介苗几十年后肺癌会变少？答案是：具体原因没人知道。


但不管机理如何，毫无疑问，发现卡介苗和肺癌的关系是个意外又很有趣的现象。


而科学的突破，往往最开始正是来自这种意外和有趣。


这研究还有个特有趣的八卦：1952年研究的负责人是一名美军的医生，叫Joseph Aronson，而2019年这篇新论文的研究者，叫Naomi Aronson，是Joseph的孙女。


不得不说，这一家子真有毅力啊。


二


卡介苗是一种特殊疫苗，它是由减毒的活牛型结核杆菌制成的。这不禁让我想到了肿瘤免疫治疗的鼻祖：科利毒素。


100多年前，被誉为癌症免疫治疗之父的美国医生威廉姆·科利，刻意用致病的链球菌感染癌症患者，进行“感染发烧疗法”，发现个别患者肿瘤真的缩小了。后来他改进了方法，不用活菌，而是用两种灭活的细菌：链球菌和粘质沙雷氏菌混合物，大幅地降低了病人感染死亡的风险，这种混合物被称为“科利毒素”。


科利毒素和卡介苗，本质都是灭活或者减毒的细菌，或许它们对癌症的影响和这种特性有关？这非常值得研究。


卡介苗和癌症的关系，还远不止如此。


虽然对大众而言，本来是预防结核的卡介苗居然能影响癌症，有点不可思议，但对专业人士而言，并不那么奇怪，因为卡介苗用来治疗癌症已经好几十年了。


卡介苗主要被用于膀胱癌的治疗。


准确的是，是通过膀胱灌注卡介苗，来防止膀胱癌手术后复发，主要针对高危非浸润性膀胱癌和膀胱原位癌患者。自从美国的科学家1976年报道以来，直到今天，依然是膀胱癌的经典治疗手段之一。


大量数据显示，卡介苗灌注，能显著降低肿瘤进展和复发的风险。原理应该是它激活了对抗膀胱癌的免疫反应。


卡介苗膀胱灌注，是现代医学中最早的肿瘤免疫治疗之一。


三


还不止是癌症，卡介苗对于免疫系统的影响很深远，已经被发现很可能和很多疾病都相关。


比如，卡介苗能对其它感染性疾病产生交叉保护。


多项大规模统计发现，非洲打过卡介苗的孩子，儿童时期死亡风险显著下降。这不仅因为肺结核少了，而且感染其它疾病的风险也降低了，包括念珠菌、疟原虫、黄热病毒等等。虽然疫苗不是针对这些病原体的，但也意外起到了一定保护作用。


和肺癌的故事类似，卡介苗的保护效果有时候需要很多年以后才被观察到。


2019年以色列的一项研究发现，用卡介苗灌注过的膀胱癌患者，比起没有灌注的，多年后得阿尔兹海默症的风险居然低了80%。


2022年加拿大的研究者发现，上世纪70年代接种卡介苗的小孩，在30岁以后得I型糖尿病的风险低了35%。


看到这里，有人可能会想，反正卡介苗也不贵，要不要干脆明天就带着全家去打一针卡介苗，用来防肺癌、防阿尔兹海默、防糖尿病？


千万别冲动，现在还为时尚早。


目前这些结论还没有被广泛验证（尤其是长期跟踪项目，实在太少了）。况且我们也无法解释，为什么小时候打了卡介苗，老了以后还有各种保护作用？难道疫苗导致的抗癌免疫记忆，能在体内持续几十年？对于癌症，为什么单是保护肺癌？


谜团众多，咱们还是冷静谨慎观望一阵子。


比较遗憾的是，现在卡介苗的新研究整体是比较少的。最重要的原因，就是药厂等金主不感兴趣：卡介苗专利早就过期了，大规模临床研究动则上亿的成本，但没有专利保护，成功了别人都能卖，谁又愿意当冤大头呢？


做新药，钱不是万能的，但没有钱是万万不能的，这是残酷的现实。


大家也不用灰心，也不是没有希望。如果科学家能发现卡介苗对其它疾病起效的原因，并找到优化的办法，那不仅能提高疗效，还能产生新的药物和专利保护，从而实现商业闭环。


希望我们都能看到那么一天的到来。


四


最后想聊几句判断药物的标准。


虽然用了几十年，但卡介苗治疗膀胱癌的原理直到现在也没有完全搞清楚，但这并不影响它的广泛使用。大家只知道它能激活抗肿瘤的免疫活性。但如何激活免疫细胞来抗肿瘤的？几十年后，依然还是个谜。


很多人可能会说，这都什么年代了，怎么还搞得像神农尝百草一样？


这没啥奇怪的。人体和药物都实在太复杂了，而生物学研究又太初级了。经常有抗癌药被用了很多年以后，科学家意外发现：“啊！？原来它还能干这个！” 比如，最近我们才发现，有些化疗药和靶向药，居然也是可以激活免疫系统的，也是免疫药。


常言说得好，不管黑猫白猫，抓住耗子就是好猫。只要有明确的客观疗效，我们就可以用。


注意这里的关键词：客观疗效。不是某个病人觉得有效，也不是某个医生觉得有效，而是客观试验证明它有效。


由于安慰剂效应和治疗复杂性，没有统计数据和对照，病人和医生都很容易出现认知偏差。这是市面上各种骗人的“抗癌神医神药”存在的根本原因。


和大家想象的不同，几乎没有任何神医骗子，认为自己是骗子，他们真的以为自己在帮助别人，只是顺便赚点钱。


我曾有缘和一位神医聊天，对话就很有意思：


神医：“我的药效果真的很好，希望你能多了解，帮忙宣传一下。” 


我：“有统计数据吗？” 


神医：“不需要统计！你有空去我门诊，看看那些回来复查的就知道了！都很好！” 


我：“&￥#@*&^$”


如果换做是你，会怎么回答呢？


最近有位顶尖大学的教授朋友充满幽怨地说：“凭我的背景和口才，但凡不要点脸，早就发财了。”


这算不算另一种“知识改变命运”？


确实，一旦掌握了科学思维，就很难自我洗脑，当一个真诚的骗子了。


致敬生命！


本文旨在科普癌症及药物背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。


参考文献：

1. Association of BCG Vaccination in Childhood With Subsequent Cancer Diagnoses: A 60-Year Follow-up of a Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2019 Sep 4;2(9):e1912014.

2. Randomized Trial of BCG Vaccination at Birth to Low-Birth-Weight Children: Beneficial Nonspecific Effects in the Neonatal Period? J Infect Dis. 2011 Jul 15;204(2):245-52.

3. Appraisal of protective value of BCG vaccine. J Am Med Assoc. 1952 May 24;149(4):334-43.

4. Bacillus Calmette-Guérin (BCG) therapy lowers the incidence of Alzheimer's disease in bladder cancer patients. PLoS One. 2019 Nov 7;14(11):e0224433.

5. Small Randomized Trial Among Low–birth-weight Children Receiving Bacillus Calmette-Guérin Vaccination at First Health Center Contact. Pediatr Infect Dis J. 2012 Mar;31(3):306-8.

6. Early life Bacillus Calmette-Guerin vaccination and incidence of type 1， type 2， and latent autoimmune diabetes in adulthood. Diabetes Metab. 2022 May;48(3):101337.


本文来自微信公众号：菠萝因子 （ID：checkpoint_1），作者：80后菠萝博士