本文来自微信公众号:菠萝因子 (ID:checkpoint_1),作者:80后菠萝博士,原文标题:《“HER2”的这种新亚型,到底怎么回事儿?》,题图来自:《我不是药神》


世界上有多少种肿瘤?


我不知道,因为这个问题的答案每天都在变。


以前,我们把癌症按器官分成有限的大类,比如脑瘤、乳腺癌、白血病等,但随着分子生物学和精准医疗的兴起,现在的癌症类型已经越来越多。最典型的代表就是肺癌和乳腺癌,不光每一类都可以分出好多种,而且亚型还逐年增加。


比如仅晚期肺癌就至少分出了十多种,比如EGFR突变肺癌、ALK突变肺癌、KRAS G12C突变肺癌、PD-L1高表达肺癌等。


为什么要越分越细呢?主要因为治疗手段变多了。


癌症的新分类,往往是和新药的出现直接挂钩的。如果大家都是一样的治疗,那当然没必要分,但如果不同人群适合不同疗法,那就需要分开对待。之所以有前面那些不同肺癌类型,就是因为最近20年陆续出现了EGFR靶向药,ALK靶向药、KRAS靶向药,PD-1类免疫药等。


就像如果餐厅菜单上只有白米饭,那根本不用区分客人喜好,但现在后厨进步了,有了辣子鸡、佛跳墙和臭桂鱼,那我们自然就要问:你是什么类型的吃货?至少你得问一句:你吃不吃辣?


知道客人吃辣,才考虑辣子鸡;知道患者是EGFR突变,才考虑EGFR靶向药。


近年来,最值得关注的临床治疗亚型之一,就是“HER2低表达”肿瘤。它对乳腺癌的精准医疗意义重大,未来还很可能扩展到别的肿瘤类型。


HER2亚型的变化


HER2属于致癌基因,对很多肿瘤细胞生长很重要。它主要分布在肿瘤细胞的表面,如果HER2表达量很高,就容易刺激细胞生长。


HER2在乳腺癌中的研究最多。根据肿瘤表面HER2蛋白的多少,乳腺癌患者传统上会被分为HER2阳性和HER2阴性两大类。


顾名思义,阳性的肿瘤细胞HER2蛋白很多,而阴性细胞HER2蛋白少。由于HER2蛋白主要存在于细胞表面,这就很像有的人头发浓密,有的人没有头发稀少。



乳腺癌区分HER2阳性和阴性很重要,因为HER2阳性乳腺癌细胞生长往往依赖HER2蛋白提供的生长信号,而科学家在过去20多年开发了好几种针对性的HER2靶向药,比如曲妥珠单抗,帕妥珠单抗、吡咯替尼、奈拉替尼等。


它们就像打架高手,会薅住癌细胞的头发,把它一阵狂扁,从而导致癌细胞死亡,控制肿瘤进展。


而HER2阴性的肿瘤细胞,由于没有能薅的头发,HER2靶向药一般就发挥不了,只能干看着。


按照这种分类,中国乳腺癌中阳性患者占了约25%,阴性占了75%。


但大家能看出,这种分类其实是比较粗糙的。最明显的就是,0和1+/2+怎么能是一样的阴性呢?


在阴性乳腺癌患者里面,其实还可以再细分成两类:0是几乎没有HER2的,算是真正地阴性,而1+/2+是表达一些HER2蛋白,只是量不是特别高的。


0是没头发,光头锃亮,而1+/2+其实有些稀稀拉拉的头发,就是少而已。


表达一些HER2蛋白的肿瘤,其实不是阴性,应该叫“HER2低表达”,就像稀稀拉拉有些头发的人,其实不是光头,应该叫“头发少”。



既然有区别,那为啥把它们都归为阴性呢?是因为它们以前对靶向药的响应没什么区别。


临床研究显示,HER2低表达的乳腺癌患者,用了以前的HER2靶向药后,都基本没有效果,和不表达HER2的乳腺癌差不多。所以,为了简单,一直以来,不管HER2蛋白是完全没有,还是有一点,这些乳腺癌都统统归入了“HER2阴性”的行列。


说白了,主要是以前HER2靶向药薅头发能力有限,所以无论是“没头发”,还是“头发少”,都薅不到啥东西。


但现在情况变了。


乳腺癌的治疗要开始区分“没头发”和“头发少”了,因为一类叫“HER2抗体偶联药物”的新药出现了,它对“HER2低表达”的肿瘤有效。



抗体偶联药物


2022年8月,美国FDA批准上市了第一个针对HER2低表达肿瘤的新型靶向药:注射用德曲妥珠单抗(缩写为T-DXd)。它属于一类新的药物,叫抗体偶联药物。


研究显示,HER2低表达的乳腺癌患者使用T-Dxd,治疗效果显著优于目前的标准疗法:化疗。整体的中位无进展生存期从5.1个月,提高到了9.9个月,而中位总生存期从16.8个月,提高到了23.4个月。



在中国,另一个抗体偶联药物维迪西妥单抗(RC48)也在早期研究展示出对HER2低表达乳腺癌的治疗潜力,目前正在更大规模验证中。


随着T-DXd的上市和更多药物的出现,可以预见,“HER2低表达乳腺癌”将成为一种新的临床治疗亚型。据估计,高达50%的乳腺癌患者都属于这一类。它们将逐渐和真正HER2阴性的患者区分开,使用针对性的治疗手段。


激素受体阳性乳腺癌会被进一步细分,其中“HER2低表达”的患者,如果使用内分泌药物和CDK4/6靶向药等出现耐药 ,目前很多只能换化疗,未来也可以考虑T-DXd这类新药。


三阴性乳腺癌也将被进一步细分,其中 “HER2低表达”的患者,不再是三阴,而变成了“两阴一低”。她们以前主要药物是化疗,而现在也有了新选择。


对HER2检测结果的解读,将发生变化。



在乳腺癌领域,“HER2低表达”肿瘤的精准医疗时代已经到来。


T-DXd等抗体偶联药物并不会完全取代以前的药物,而是给医生手里增加了一个很好的新武器。未来我们会见到大量T-DXd和各种药物的联用,很值得期待。


从新药中获益的应该不只是乳腺癌。很多别的肿瘤表面都会表达HER2蛋白,尤其是胃癌、肺癌等。我们已经知道,T-DXd等HER2抗体偶联药物对HER2阳性的胃癌和肺癌也有效,那对其它类型的HER2低表达肿瘤效果如何呢?临床研究正在进行中,我们拭目以待。


我相信未来越来越多肿瘤,都会在诊断的时候进行HER2蛋白检测,从而明确判断它到底是阳性、低表达还是阴性。


我相信好消息还会越来越多,我们离把癌症变成慢性病的梦想会越来越近。


致敬生命!


参考文献:

1.《HER-2 低表达乳腺癌临床诊疗共识(2022 版)》

2. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. NEJM June 5, 2022


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