2023年Q3，这个日期，应该会出现于中国创新药编年册中。
这三个月内，百济神州的PD-1替雷利珠单抗、天境生物的CD47来佐利单抗等接连被合作的大药企退出合作。至此，曾在2020年开启出海大潮的十亿美元级别大单悉数被退回。
在创新药发展史上，大药企和Biotech的合作极其频繁，大药企的财力、研发和商务能力，和Biotech的创新性结合，制造药品研发上市的加速度。但外界环境、大药企的战略变化、以及药品合作过程中的进展，也让合作面临中止的可能——这几乎是所有Biotech的宿命。
而这次，是中国Biotech第一次密集经历合作中止的局面。
从万人空巷的天价交易，到这些明星单药半年里悉数“收回权益”，中国创新药出海的故事经历新的考验。大家不得不在新的经验中，寻求一个新的出海姿势。
其他在今年收回权益的产品还有基石药业的PD-1、诺诚健华的奥布替尼、凌科药业的JAK1抑制剂。
而不同于上述企业提前布置、周全的准备工作，天境这次显得有些被动，9月22日公告中称前一日“收到艾伯维通知”；数名中高层表示“消息突然，22日早上方才获悉”。
从研发进度来看，上述产品的疗效和安全性均未出现被证实的严重问题。从落袋为安的首付款和里程碑付款情况来看，虽然分别距离10亿、22亿、30亿美元的总付款有很大差距，但总归是给国内生物医药企业留下了一笔钱，以及一些和大厂打交道的经验。
权益来来去去之间，问题出在哪？
一、CD47的惊险历程
天境被退回的来佐利单抗，其CD47靶点，可能是验证创新药“九死一生”特质的又一个案例。
与PD-L1类似，肿瘤细胞可以通过利用高表达的CD47，释放“别吃我”信号，进而逃避免疫系统的吞噬。因此，只要阻断CD47与巨噬细胞上的SIRPα蛋白的信号通路，就能使免疫系统阻止肿瘤细胞的生长。
行业人士追溯认为，在众多靶点中，能够明确配体和受体及其相关机制的靶点并不多，CD47是为数不多的一个。因此，CD47也承载着成为“下一个PD-1”的期望。
大约从2015年开始，国内一众biotech开始布局CD47，其研发过程也伴随着产业人才、技术，包括资本游戏与出海进程的进一步成熟。
2020年，CD47迎来高光时刻。这一年，吉利德、艾伯维、辉瑞三个国际巨头通过与biotech合作入局CD47。而这三家biotech中，其中一个就是起家于中国上海的天境生物，当年合作金额谈到近30亿美元，是同年加科思/艾伯维关于SHP2 10亿美元大单的三倍，亦高于后来百济/诺华合作的22亿美元，刷新了国产创新药出海金额的数字。
天境的高光时刻与CD47共行。同年，其拿到高瓴牵头的4.18亿美元投资、在纳斯达克敲钟上市。
可阴影同样如影随形。CD47的高度表达在肿瘤细胞和红细胞上同时成立，容易引起贫血、溶血等不良反应，低毒副作用和高疗效始终无法被很好地平衡。
2022年开始，为获得一款CD47而买下Forty Seven公司的吉利德、专注于CD47开发的明星biotech Arch Oncology和ALX Oncology接连宣告停止CD47相关的临床研究。CD47“难成药靶点”的标签逐渐被贴紧。
而此次艾伯维宣布终止与天境关于CD47的合作，其实早在一年前也埋下了伏笔。
2022年7月和8月，艾伯维接连宣布终止天境CD47关于治疗成人多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病的临床试验，而这些几乎是CD47承载了最多期待的适应证。
2022年8月，艾伯维与天境生物的合作协议宣布更新，当日天境美股股价跌幅达14%。
可以说，CD47被看好时成就了天境，研发进程明显不顺时，叠加其他外部因素，也见证了天境至少是在资本市场发展线的下行：出海故事大获成功的同时，公司多条核心管线是围绕CD47而开展，新CMO和其他一些高管均来自艾伯维。
而在艾伯维宣布不继续天境CD47重要适应证临床试验后，天境仍在一个月后公布了来佐利单抗与阿扎胞苷联合治疗初诊较高危骨髓增生异常综合征（MDS）的二期临床试验结果，显示其抗肿瘤活性和安全性具有差异化优势。目前该适应证在中国的三期临床试验正在进行中。
但这直接影响到了天境在资本市场的表现。
伴随着美股生物制药板块的愁云浓雾，成立近10年、一直未有产品上市的天境在2022年被传要卖出，其市值从最高位的70多亿美元，下跌到后来的10亿美元，再到如今的1亿多美元。其股东天士力减持比例至原有的1/3。
二、Biotech覆水难收，MNC暗度陈仓
CD47虽然疑云重重，但探索总归还是在继续。而且整个创新药发展历程中，恰恰是在险境环生中的坚持，能够造就真正的创新。
就在天境宣布“收回CD47全球权益”的三日后，康方生物宣布其CD47单抗AK117联合阿扎胞苷治疗初诊MDS的二期临床试验获FDA批准。
紧接着，在国内双节假期之时，美国公司ALX oncology发布了一项二期临床试验结果，显示其CD47在联合其他药物用于治疗胃癌时，总有效率大大超出此前已有疗法、耐受性良好。虽然是多药联用，但市场给予了积极的反馈。当日，ALX oncology美股股票一度大涨70%多，而后收涨56%。
出海之路受阻，要从biotech自身找原因很容易。
国内创新药公司发展时间不算长，在研发、临床以及运营管理上的“雷”总要蹚一遍。中国的创新药行业是一个政策和人才红利驱动下的产业，当这份红利逐渐收缩、失去比较优势之后，便也难以得到更多溢价、慢慢回归正常价值。
更何况，国产创新药产业仍需出海来证明自己，在出海碰壁之时难免会显得格外脆弱。
但大环境与买方MNC的原因同样无法被忽视。
2019-2020年，全球生物医药产业处于上行周期，撞上处于政策供给侧改革与资本红利期的中国创新药，手头宽裕的MNC来到中国寻求机会，也成就了一批国产biotech的出海故事。
2021年开始，美联储持续加息，而生物医药是利率敏感型行业，会放大经济发展的紧缩情绪。加上2022年8月拜登签署《通胀削减法案(IRA)》，“美国版医保谈判”等措施成为医药行业的利空消息。MNC的管线策略，可能正在由“大而全”向“简而精”靠近。
新药研发本就具有极高的不确定性，授权开发过程中分段式的“首付款”和“里程碑付款”方式给了买方很大的回转空间。
因此，当外部环境发生变化、自身发展策略有所调整，以几亿美元的首付款作为试水的代价，果断放弃一些不确定性较高的合作管线，站在大厂的角度便可以理解。
两个月内，诺华接连宣布终止与百济神州关于TIGIT和替雷珠单抗的两项授权合作。在第二次被退掉的消息释出后，很快便有媒体发文“诺华近年来表现出了对细胞基因治疗、小核酸药物等创新疗法的兴趣，实体瘤管线的削减可被视作整个公司战略的调整，替雷利珠单抗只是其中之一”。同时，PD-1“过卷”的竞争实况也被视为此次替雷珠单抗被退无法逆转的客观原因。
艾伯维亦在几个月内连续退掉了两个与中国biotech合作的产品。除了外部经济环境原因，作为“药王”修美乐的持有者，艾伯维受阿达木单抗今年专利到期的压力较大，今年上半年该药销售额同比下降25.2%，公司整体营收则下滑7.2%。诺华的诺欣妥、赞可达等几个重磅药物也将迎来专利悬崖。
MNC虽然体量大，但战略调整的周期也不会超过五年。一个大厂短期的关注点，会影响一批小厂的经营方向。Biotech的灵活性在于此，因大厂策略调整导致的“价值覆灭”也在于此。这是Biotech的宿命。
中国的这波创新药浪潮，在政策和人才红利的基础上，某种程度也受这种“大厂热点”的催化影响。只希望在这轮调整期过后，国内的双创公司之后能考虑得更长远。
三、被退后，临床和商业化谁来接手
在license in故事好讲的2020年，天境也曾以引进、输出的“双轮策略”为傲，在当年就拥有6款license in的产品，包括伊坦生长激素。
2021年，这款生长激素又被天境授权卖给了济川药业。知情人士称，当时在新CCO朱益飞的带领下，公司成立了新的商业化团队，以精简、合规为原则，确立了公司要寻求商业化合作，短期内先做biotech、不会一蹴而就的目标。
也就是说，天境早就确定了相当部分商业化工作交与他人的策略。而今CD47意外被退，其在海外后续的临床和商业化工作何去何从？
“公司战略可能确实会不一样了。”在表示“很突然”后，上述知情人士称。
比起天境显示的被动，加科思显得胸有成竹许多。将退货当作喜报、强调“重获全球权益”的同时，加科思方面称会加速开发SHP2抑制剂的全球开发，仍对其产品的first in class & best in class地位有坚定信心。
知情人士也表示，加科思早有将SHP2和更多非艾伯维的管线联用的临床开发计划，因此面对这次退货可进行更灵活的临床开发，且未来并不排除自行商业化，所受冲击相对不会有这么大。同时，加科思对其KARS Multi抑制剂、P53激活剂等多个分子的license out前途仍有信心。
被退货后，百济也公开对外推演了一些可能性。有接近的媒体透露百济对于欧洲市场并不熟悉，在欧洲搭建实体瘤商业化团队挑战较大，且销售费用高企。沟通会上百济方直接谈到“不排除与其他公司合作的可能性，一切要看整个事情的演化。”
虽受MNC买方决策影响，国产创新药license out的步伐仍没有停滞。科伦博泰就ADC与默沙东达成合作，映恩的两款则被BioNtech看上，“好的产品还是有出路的”。而近期德琪/翰森、征祥/济川的合作也表明，BD的国内循环，也许也是一条可行的路径。
虽然退货的确在一定程度上反映了市场对产品的信心程度，但若往积极的方面思考，这对于研发方也是一种提醒。至少几亿美元的首付款到手，还可以继续支持研发和其他工作。
也有行业人士将这轮出海退货视作一次行业“出清”的机会：被退货，未必意味着特定产品有实质的问题，但这提醒了后来者仍要以早研实力、临床数据，乃至自行注册审批和销售能力为重——某种程度上，能够拿出海来讲故事的时代已经结束了。
参考文献：
[1] 追溯. 我和CD47[EB/OL]. https://mp.weixin.qq.com/s/pEEjN-67yiftNtIC_LvqSQ， 2023-09-10
[2] E药经理人. 百济神州：一场紧急召开的媒体沟通会背后[EB/OL]. https://mp.weixin.qq.com/s/RYWWrZ2MjPoWNkQTu0A1MQ， 2023-09-23
本文来自微信公众号：深蓝观 （ID：mic-sh366），作者：韦晓宁，编辑：高翼