本文来自微信公众号：深蓝观 （ID：mic-sh366），作者：李昀，编辑：王晨，原文标题：《寒冬并未消散，ASCO盛会下的苍凉和温暖》，题图来自：视觉中国


“既熟悉又陌生”。2023年6月初，亚盛医药董事长杨大俊走进今年的ASCO（美国临床肿瘤协会）年会会场时，忽然有了这样的感觉。


熟悉是中国往年ASCO会议的常客们，像杨大俊一样过去多年都是在海外大药企工作、又回国创业的Biotech创始人们，ASCO还是那个ASCO，只是自己的角色换了；而陌生在于，因为疫情等原因，他们已有三到四年，没有亲自来到ASCO会场。


不同于其它生物制药界的盛会在美国各个城市间轮流举办，十年签约一次的ASCO会议，多年在芝加哥麦考密克（McCormick）展览中心召开。这栋建于上世纪40年代的亮白色建筑，承载了很多生物制药人的回忆，也见证了多款具有历史突破意义药物的诞生瞬间。


ASCO会议对于科学家、企业家、医生、患者群体，以及一级二级市场的投资人们，都有不可取代的唯一性。在这场会议上发布的首发性研究结果不仅包含技术突破，更重要的是技术突破反映在临床应用上的结果——这些数据的意义，已走出实验室，不仅直接作用于人类健康，也搅动巨大的财富市场。


因此，除了生物制药人之外，每年华尔街大量的投资人也会涌入ASCO会场：他们一边听报告，一边开着手提电脑记录下关键数据，传回世界金融中心华尔街。往往，一场口头报告结束，就有相关公司几十亿市值蒸发或增值。生物科技、临床应用、财富密码的联动，像一个巨大的能量场，笼罩在ASCO会议上。


再次回到麦考密克的人，挤入这次有3万人参加的ASCO会议中，“一些路都忘了怎么走。”一位来自中国的科学家回忆。陌生感不只来自有关建筑物的记忆，还有大环境：四年前的ASCO，现场参会人数高达4万，美国和中国的生物制药领域，还是一片火热。


如今，“寒冬”已成为过去两年生物制药领域的关键词。XBI指数虽然今年业已回升，但相比往日的高点已经跌下去太多太多，反馈到这次会议上就是，参会人数缺少的万余人中，一大半都是投资界人士……


此外，今年的ASCO，确实没有哪场报告复现去年第一三共划时代药物8201发布现场掌声雷动的盛况。缺少重磅成果的ASCO，是否意味着生物制药的赛道将持续处于下行周期中？


平淡中的变奏


今年会议的注册人数在46000左右，其中30000人来到了现场，而疫情前这个数字可能在4万左右。


“从中国来参会的也少一些。之前最多的一年可能有三四千人，今年就几百人。”一位创始人说，“因为年初要递交会议摘要，那个时候因为国内疫情政策不清晰，很多人不知道能不能出来。即使是现在，签证也比较难办，机票也贵，很多企业就放弃了这个机会。”


“五六年前Pd-1药物Opdivo，前两年罗氏的TIGIT，去年第一三共的8201、这些药物数据发布现场，都是所有人听完站起来鼓掌。如果以这些作为标准，那今年确实没有太重磅的成果。”一位参与者分析。


在免疫方舟创始人高新看来，这种沉寂的水面之下，是各个赛道正在专心地孕育和发展。


“之前火过的领域，比如小核酸、溶瘤病毒，这次公布的结果比较分散，不像前几年那么集中。但我觉得这其实是个好事情，大家更专注于做自己擅长的东西了。”


但这届大会依然有一些不太明显的关键词。


比如，针对肺癌的围手术期模式，成为了竞争比较激烈的领域之一。Keynote671的III期研究、国产PD1特瑞普利单抗联合化疗研究、奥希替尼运用EGFR靶向进行的辅助治疗等，都取得了不错的阳性数据。


围手术期治疗方案的选择始终是各项癌种的难点问题。除了肺癌以外，今年ASCO上公布的相关成果还包括：阿替利珠单抗联合贝伐单抗作为肝癌术后的辅助治疗研究，ctDNA成为肠癌术后辅助开展的DYNAMIC研究，CDK4/6抑制剂作为早期乳癌辅助治疗研究等。


高新说，这几天她一直在整理这次会议的数据，同时带着团队一起做分析。“虽然这次在免疫治疗方面我们并没有看到太令人激动的成果，但是其它领域的进展，给了我们很多后期做联合开发的灵感。”


对于药企来说，ASCO大会的结束，是一些临床前新的方向的开始。


在高新看来，疫情的余波不仅影响到了参会人数，也在一定程度上影响了这次会议上的报告质量。“大家的临床进展还是受到一些疫情的冲击，这个能够从数据结果上看出来。”


比如之前关注度较高的RET抑制剂，这次只有Ⅰ期成果的展示，其中科伦的KL590586开展的Ⅰ期临床研究入选了本次大会口头报告，也成为这一领域的前沿代表。


其实早在2020年，罗氏与Blueprint开发的RET抑制剂Gavreto就凭借优秀的I / II期数据被FDA获批，而近年没有太多的后续临床消息，也在一定程度上因为资金链上遇到的麻烦：疫情导致罗氏大砍管线，并最终决定终止了双方的合作协议。


同理，业界关注较多、但是因为近年管线缩水而没能在成果上更进一步的领域还有BTK抑制剂、细胞与基因治疗等等。ASCO上的平淡，也暴露了这些研究近些年的遭遇。


ASCO还牵动着资本的脚步。


往年参会的分析师和投资人，多的时候可以达到万人。“这些人就像做现场报道一样，一边听报告一边向华尔街打字汇报。可能瞬间就会影响股市震荡。”


而今年，来自资方的人明显变少了。同时，股市对表现良好的药企整体冷淡：比如凭借奥希替尼成为最大赢家的阿斯利康，虽然在ASCO期间K线抬头，但也只是维持在四月以来的高位区间。


随着技术门槛的提升，ASCO对市场热情的牵引不再容易。当年，基因泰克的VEGF抑制剂在股票暴跌三分之二后，凭借ASCO上成功的OS数据瞬间翻盘——这样的传奇越来越少了。


而对于那些没有在ASCO上拿出亮眼数据的药企，市场却不吝表达自己失望的情绪。ASCO结束后，一家创新药企港股美股双跌15%左右，8日港股开盘时股价创下今年新低。很大程度上是因为它在ASCO上的口头报告，没能拿出比既往药物有更好的有利证据。


ASCO的种种迹象表明，寒冬并没有消散。一些行业人士预测，今年的环境可能比去年更糟糕一些。其中最严峻的，就是在SVB倒闭之后，biotech必须独自应对融资压力。


在这个意义上，药企们在ASCO上展示的成果，不再像过去那样是一张奖状了——如今，这无意间已经成为了一张注明排名的成绩单——而成绩决定了谁能拿到通往下一个时代的门票。


BUFF叠满的阿斯利康


而在这次的成绩单上，阿斯利康无疑是关注度高的那一个。


这次稍显平淡的ASCO，对于阿斯利康首席执行官Pascal Soriot来说却极为特别。其肺癌药物奥希替尼的临床数据公布，也意味着公司已经连续五年在ASCO上对其进行重点介绍。


“我们在想还会有哪一家公司，会为一款药物连续举行五次全体会议。”Pascal Soriot在接受媒体采访时说，“找不到任何人，所以我们真的很兴奋。”


这次阿斯利康公布的是奥希替尼ADAURA研究的5年随访结果。ADAURA研究是一项评估EGFR抑制剂奥希替尼，作为EGFR突变晚期非小细胞肺癌术后辅助的疗效探索研究。


在此前的ASCO大会上，数据显示奥希替尼可以降低肺癌复发的风险，但没有证明可以延长患者的生存时间。


而在6月4日，报告显示奥希替尼辅助治疗，可以将5年生存率提高到88%，降低死亡风险达到51%。这也是全球首个证明靶向作为辅助治疗有生存获益的研究，具有极其重要的意义。


长期以来，业界都对靶向药物的完全治愈效果有所质疑。因为靶向药只能杀带靶点的癌细胞，这就可能会带来后续的耐药和反弹问题。而这次报告说明，奥希替尼的辅助治疗确实适合大部分的非小细胞肺癌术后患者。


EGFR是非小细胞肺癌最主要的驱动基因。在东亚人群中突变率高达40%~50%，而西方人群中突变率为10%~20%——在这个意义上，阿斯利康突破了EGFR这一靶点，也算是一只手拿住了非小细胞肺癌这一热门癌种。


同时，辅助治疗模式也正在成为一个迅速扩张的市场。


去年奥希替尼销售额接近55亿美元，揭示了：药物与手术结合使用，正在成为一种临床新趋势。除了靶向药物以外，其它治疗技术也在这个上辅助治疗不断发力：比如以BMS的O药和罗氏的阿替利珠单抗，以及国内君实的PD-1针对非小细胞肺癌的和肝癌的辅助治疗。


可以说，EGFR和辅助治疗这两层BUFF叠在奥希替尼这一款药物上，相当于有了学术上和商业上的强大护盾。


阿斯利康对于奥希替尼的坚持，也赢得了人们的尊敬。据肺癌临床研究专家吴一龙教授描述，当报告显示出总生存的生存曲线时，会场已经响起了掌声；而演讲结束，更是获得听众站起来的掌声致意。


阿斯利康这次的成功，也突出了ASCO的一贯精神：大会也许不能带来短期回报，但它永远欢迎坚持的人。


大会上的中国面孔


今年的大会，共有19项中国研究入选ASCO口头报告，与上市公司相关的研究共11项，涉及恒瑞医药、百济神州、君实生物、信达生物、基石药业、再鼎医药、康方生物等多家中国上市药企。


其中，君实生物的表现相对突出：它是本届ASCO中入选口头报告最多的国内企业，共有5项；同时，NEOTORCH研究的数据也令人满意：特瑞普利单抗联合化疗，可以降低肺癌复发风险60%，两年无复发生存率达到66.7%。


尽管口头报告的发表成功率大约是海报展示的两倍，含金量更高。但对那些只参与了海报展示的中国药企而言，也感受到了ASCO的意义所在。


对于高新来说，这次是公司在ASCO上的首次亮相；也是她第一次作为一家中国药企的创始人，去接收来自世界的不同声音。


“我们公司主要做的是4-1BB这个靶点，大家都知道这个靶点既有成熟的一面，也有困难的一面，之前BMS、辉瑞都已经做得山穷水尽了，所以大家都对安全性问题特别关注。当我们展示的时候，他们好像都不太相信一个中国的企业能把它做成，反反复复确认我们的数据、问是否有肝毒性隐患、测验我们的实力。”高新说。


4-1BB在临床开发领域，是一个典型的加速后刹车的靶点。在十几年前，辉瑞的Utomilumab和BMS的Urelumab曾经同台竞技，但最终栽在了肝毒性过大、安全性牺牲疗效上，最终终止了开发。


“MNC通常要讲究效率，所以如果看到苗头不是很好，它可能就停掉了。像BMS就是这种，它已经做到了二期，但还有很多东西可以做，所以就不会去死磕这一个靶点。”在ASCO大会上，这些曾经趟水过河的MNC，包括辉瑞、BMS、默克，也来主动和高新的团队交流4-1BB的研究成果。一些新数据的出现，也许会成为这些药企重启管线的契机。


这个故事也许说明了：在ASCO上，公司的体积和速度并不能代表一切。


对于国内前几年的资本热和初创Biotech的浮躁，高新深有体会。在4-1BB双抗一度最火爆的时候，公司也尝试过双抗开发，但是根据自己的筛选结果，双抗治疗窗口还不如4-1BB单抗，于是公司又回到了单抗上。“虽然专注的过程可能会有挫折、有干扰，但是最终达到一个好的结果的可能性还是会更大一些。”高新总结道。


如今，越来越多的中国企业体会到专注的重要性。最近两年，高新见证了许多4-1BB靶点产品从热闹到渐渐沉寂；而自己在同一个靶点做了七年之后，终于来到ASCO的舞台上。


而对于杨大俊来说，这次ASCO也有一些不太一样的经历。在ASCO大会上，公司公布了第三代酪氨酸激酶抑制剂奥雷巴替尼，在治疗缺陷型胃肠道间质瘤（GIST）上的Ib/II期临床积极结果。


口头报告结束后，人群久未散去。有GIST患者组织的代表走上前，说可以帮忙在美国招募病人；还有一位同在这一领域的教授，他的女儿曾因上述的疾病去世，他从头到尾聆听报告，在结束后表示，或许可以参与药物推进的过程。


经历这一幕，在场的研究者们都非常感动。不管创新药的寒冬是否持续，在不可预测的起伏周期之外，创新药的研发对于人类健康的巨大意义，这是恒久不变、超越周期和外界动荡的温暖内核。


本文来自微信公众号：深蓝观 （ID：mic-sh366），作者：李昀，编辑：王晨