本文来自微信公众号：深蓝观 （ID：mic-sh366），作者：李昀、谭卓曌，编辑：谭卓曌，头图来自：视觉中国


一个世纪前，患上1型糖尿病无疑是被宣判了死刑。礼来，一家总部位于美国中西部的制药企业，敏锐地把目光放在了胰岛素制剂上，从而改变了全球数亿糖尿病患者的人生。


一个世纪后的今天，礼来想在阿尔茨海默病（以下简称AD）领域再次改写医学历史。


但药企们有多少野心，就会有多少失望。在AD近20年的新药研究上，制药巨头们砸下了上千亿美元，几乎全军覆没。


三年前，渤健Aduhelm获批上市，充斥其中的是停止不休的争议，由于疗效一般、销售惨淡，团队解散、败走市场成为最终结局；至于在国内获批上市的甘露特钠（GV-971），更是每隔一段时间会遭受到学术界的炮轰；在6个月之前，同样是礼来宣告了一项进行了十年的AD新药研发失败。


一位患者家属发出比科学家更为绝望的感叹，“没有特效药，一个世纪了，仍然没有实质性进展。”


这就不难理解——当2023年5月4日，礼来制药发布最新三期临床数据显示，新药Donanemab可显著减缓早期阿尔茨海默病患者认知和功能的下降。阿尔茨海默病协会首席科学官在发布的声明中表示，Donanemab是迄今为止阿尔茨海默病疗法最有力的III期临床数据时，整个市场和行业为何都为之一震。


尽管和以往所有阿尔茨海默病新药一样，Donanemab仍旧没有用疗效打消市场质疑。一位行业人士对比了以Aβ为靶点的三款阿尔茨海默病新药，他认为Donanemab的效果是其中最好的，但毒性也是其中最大的。


而这个以Aβ为靶点的药没有修复损伤的作用，“好比树杈砸坏了房子，药只能把部分树杈给搬走，但房顶还是漏的，如果不修好，只会漏得越来越严重。”


此外，Donanemab的受试对象还是阿尔茨海默早期患者。


这也是当前阿尔茨海默病药物共同的困境——纵然科学家发现了目前发病的几大重要机制，这些重要机制介导或参与了这一疾病的发生。但至今，科学家都没有搞清楚真正的病因是什么，而目前任何针对单一发病机制的药物治疗，都无法扭转患者记忆的退化。


正因为如此，礼来在Donanemab效果上的用词颇为谨慎——其描述的是与安慰剂相比，患者进入疾病下一阶段的风险下降39%。一位行业人士解释，阿尔茨海默症是一种分阶段持续恶化的疾病。降低进入疾病下一阶段的风险降低，也只是让患者晚几个月“擦掉”记忆。


Donanemab之后的命运，除了疗效会接受市场考验之外，还会面临商业化落地、医保支付等更多现实的问题。礼来是否能借由它打开阿尔茨海默的百亿美元市场，实际上很难预测。


但股价给出了乐观的看法。在临床数据发布当天，礼来市值已经突破4000亿美元，远超制药巨头辉瑞、罗氏，刷新全球药企纪录。而那些备受折磨的患者家属们从这些冰冷的数据中解读到另一重含义——在一个绝望的领域，药企没有放弃。


一、失败的前行者们


如果说阿尔茨海默的新药研发是一张赌桌：那此时，桌上的筹码已经铺满溢出，只等着某一位或两位幸运儿将其揽入囊中。不过，AD药物研发的难度，无疑堪比攀登珠峰。


《科学美国人》曾刊文提到，AD药物研发被公认为所有药物研究中失败率最高的：99.6%。1998年～2017年，全球有146个阿尔茨海默病药物在临床研发中心遭遇失败。


阵亡者名单中，几乎囊括了所有的知名跨国大药企：2012年，辉瑞与强生宣布终止Bapineuzumab的Ⅲ期临床试验；罗氏的Gantenerumab两度开启III期临床，两度失败；2022年6月罗氏的单抗药Grenezumab的第二次II期临床再次宣告失败。


礼来在AD研发之路上得到更多的，同样是失败的伤痕。


早在2002年，礼来就发现了Aβ抗体对小鼠的记忆改善作用，由此开始研发一种靶向β淀粉样蛋白的单克隆抗体：Solanezumab。公司将Solanezumab临床项目命名为EXPEDITION——“远征”。


然而，就像魔戒中前往魔多的护戒小队一样，礼来的这趟征途注定充满不同平常的雄心，以及与雄心相伴的艰险。


在接下来的临床试验中，受试患者的认知情况并未得到良好改善。当时Solanezumab研发大约已经花了90亿美元，试验却一直进展不顺。直到今年3月，一直不死心的礼来正式宣布将停止Solanezumab的开发，原因是该抗体未能减缓疾病进展，算是为长达十几年的“远征”画上句点。


但这趟旅途并不是完全没有意义——至少，它为礼来划去了AD药物研发的一个错误方向。Solanezumab只能与淀粉样蛋白β的可溶性单体形式结合，并且不能去除已经沉积在大脑中的斑块。


因此，礼来之后对研发方向做出了矫正：目前公司将希望投射在Donanemab和Remternetug上。与Solanezumab不同，这两种药物专门针对沉积的淀粉样蛋白，并已被证明可清除淀粉样斑块。


在礼来公布Donanemab三期数据之前，市场硕果仅存的幸存者，即最终得到FDA获批的新药，只有来自渤健和卫材的Aducanumab和Lecanemab。如今，礼来携Donanemab和Remternetug两大重磅产品入局，势必影响整个AD市场竞争格局。


二、Donanema的优势


这次受到关注的Donanemab，选定的靶点是名为N3pG的淀粉样蛋白亚型，通过靶向作用能够特异性地与患者大脑中的淀粉样斑块结合，从而清除这一块的杂质。


试验的主要和次要终点指标都好得出乎人们意料。


iADRS显示，Donanemab将患者临床衰退速度减缓了35%；而更加常用、也更好比对的CDR-SB量表显示，患者认知能力衰退速度减缓36%。47%的用药者参与者在1年内CDR-SB评分没有衰退，显著优于安慰剂组。


从数据表现来说，礼来的Donanemab比此前上市的渤健/卫材的Lecanemab更加亮眼：同样是为期18个月的试验，在CDR-SB标准下，Lecanemab治疗组相对安慰剂组的认知能力衰退速度只减缓了27%。


在阿尔茨海默领域， CDR-SB是评价临床效果的金标准，指标包括记忆力、定向力、判断与解决问题的能力等等，而评分差别在0.5分以上才算是具有临床意义的差别。


在这个维度上，Donanemab和Lecanemab一个迈过了0.5分的基准线，一个没有：Donanemab的绝对差距接近0.7分，而Lecanemab只有0.45分——尽管这种差距也和两个试验中安慰剂组恶化程度的不同有关。


即使从数据来看，礼来的更加好看，但由此判断Donanemab更有效还为时过早。


其中的问题在于：Donanemab招募受试者标准和Lecanemab不同：礼来招募的受试者中，三分之二的患者tau蛋白沉积只有中度（tau的积累被认为和AD病程有关），而Lecanemab试验并没有检测受试者的tau积累，受试者纳入标准主要看的是轻度认知障碍（MCI）程度和CDR-SB评分。


简单来说，虽然Donanemab和Lecanemab的临床都针对轻度、早期的AD患者，但判断受试者患病阶段的工具不同，因此谁的临床更成功还难以断言。


但撇去这些不确定因素，业内的专业人士们依然选择为Donanemab的表现背书。在黑暗中摸索的AD的药物研发，一向不吝于传递光明的情绪：阿尔茨海默病协会首席科学官Maria C. Carrillo博士在发布的声明中表示，Donanemab是迄今为止阿尔茨海默病疗法最有力的III期临床数据。


有了这次临床结果，礼来表示将尽快进行全球监管提交，预计将在本季度向美国FDA递交上市申请。而就在几个月前，Donanemab因为数据不全刚遭到了FDA加速审批的拒绝——来不及舔舐旧伤，同样也来不及庆祝阶段性的果实，几经波折的Donanemab又要启程赶路了。


三、有效性与安全性的争议


新药研发界一直致力于解开AD关键病因的那把钥匙。


1906年，法兰克福精神病医院的阿诺斯·阿尔茨海默博士检查了一名记忆力减退、语言障碍和妄想行为的精神病患者大脑的时候。他发现了奇怪的淀粉样斑块和Tau缠结。这些斑块和缠结现在被认为是阿尔茨海默症的标志性病理特征。


学术界此后提出了阿尔茨海默病发病机制的6种假说，包括Aβ假说，Tau蛋白假说，胆碱能假说，神经炎症假说，线粒体功能障碍和氧化应激假说。其中，“Aβ假说”被寄予了最多期待。科学家认为，Aβ过度表达聚集成淀粉样斑块。


各类以“Aβ”为靶点的药物研究由此进入了各大药企的管线。无论是渤健还是礼来主攻的都是“Aβ”靶点。但“Aβ”靶点在近两年饱受争议，这也导致了药物有效性备受质疑。


一位做相关新药研发的人员提到，现在有一种声音认为Aβ淀粉状蛋白的这些斑块，只是发病产生的一个结果，并不是导致阿尔茨海默病的病因。针对结果所生产研发的这些药，效果就会不理想。


阿尔茨海默病并不像高血压、糖尿病，在发病之前只是持续一小段时间。上述人士提及，在长期追踪性研究中发现，有些患者可能从二十几岁开始，血液里相关指标已经发生改变，到真正发病的时候已经步入中晚期。


在此之前，研究人员认为，清除淀粉样蛋白和Tau蛋白就能修复认知功能。但是当淀粉样蛋白和Tau蛋白在大脑中累积的时候，成千上万的神经元已经死亡，大脑的体积、结构也发生了变化。在中后期，去除淀粉样蛋白和Tau蛋白对认知能力的影响很小。


美国一位科学家进一步解释，目前礼来抗体的数据都来自早期患者，这意味着这个药物机制在非早期患者中很可能没有用——因为损伤已经造成，再去修复已经是无济于事。


渤健的Aducanumab就是前车之鉴。2021年6月，FDA力排众议，让Aducanumab通过了快速审批通道。它同样是一款根据“Aβ”假说研发的药物。上述人士透露，Aducanumab在获批上市之后，其效果在早期患者中似有若无。


而“Aβ”靶点引发的脑水肿、出血，是阿尔茨海默症药物最常见、也是最令业内担忧的不良反应。渤健的公开数据显示，大约40%的受试者在注射高剂量Aducanumab后脑肿胀或出血的情况，一些患者会出现意识模糊、定向障碍和跌倒的情况。


根据礼来公开的数据，目前Donanemab在临床上毒性发生率是要高于渤健的两款药物。


由于缺乏有效性证据，且副作用风险巨大，加上定价昂贵，渤健Aducanumab虽然获得美国FDA批准上市，但美国各大保险公司纷纷拒绝支付该药物的治疗费用。


自上市以来，Aducanumab便销售业绩惨淡。据渤健财报数据显示，该药自2021年6月上市以来销售额仅300万美元，2022年第一季度销售额280万美元。而在渤健2021年12月的裁员中，在100多名被解雇员工中，有2/3来自Aducanumab商业化团队。


如果悲观来看，礼来的Donanemab或许会有类似的命运。


四、较量


今天故事的主角礼来，是一个喜欢到处挑战竞争对手，和别人头对头试验的药企“异类”。在每一次头对头试验中，礼来又极为幸运地挑战成功。


礼来高层将礼来在过去的四年里取得了良好的业绩，归功于成功推出了新药，并在高效研发方面进行了投资。他形容“这为礼来开创了一个真正令人兴奋的新时代。”


在礼来的规划里，2014年到2023年之间，会推出20种新药。糖尿病、阿尔茨海默症、血液瘤、免疫这四大核心领域中，前两者显然是礼来的重磅——这也是很多行业人士强烈看好礼来的原因，毕竟未来预期非常稳定。


在糖尿病、减重等领域，礼来已经推出度拉糖肽、替尔泊肽不断迭代的超级爆款产品，有力压诺和诺德成为糖王之势。去年5月13日，礼来的替西帕肽获得美国FDA批准上市。它在头对头临床试验中，击败了竞争对手司美格鲁肽。而多位受访者一致认为，一旦糖尿病适应症、减肥适应症双双获批，替尔泊肽绝对会在各大医院被卖疯。


而在阿尔兹海默病上，礼来还有逐利之外的更大野心：根据此前路透社的采访，一些礼来科学家表示，当时公司之所以愿意在这一研究上投入重金，是因为企业的战略方向决定了更倾向于追求对生命科学产生重大影响力的药物，而不是专注于风险较小的渐进式药物。


尤其是在投资者眼里，公司一度在肿瘤学方面落于人后，因此亟需一款其他领域的前沿产品。在Solanezumab失败之前，德意志银行曾预测这款具有革命意义的产品可能产生超过30亿美元的年销售额。这对于当时深陷大品种仿制药竞争的礼来而言，将成为改变命运的一步。


目前，全球约有5000万名阿尔茨海默病患者，预计到2050年还会增长3倍。这意味着，一旦药物研发成功，背后将会是一个数百亿甚至千亿市场。


因此对于礼来，用于治疗阿尔茨海默病的donanemab的价值或许远高于治疗糖尿病/肥胖的替尔泊肽。有行业分析师乐观预测，donanemab和替尔泊肽被批准上市之后，会分别达到近50亿美元和100亿美元的峰值销售额。


渤健Aducanimab在市场上的落败，给礼来很大的一个窗口期去推广其AD新药。如果在AD领域，礼来真的可以复刻开头所述的胰岛素神话，它绝对配得上4000亿美元市值。


要守住世界药企市值第一的地位，挑战无处不在。今年1月，渤健/卫材再次复制了之前Aducanumab的上市路径，即通过加速审批的方式让另一款AD新药Lecanemab获得了FDA批准。和Aducanumab不同，Lecanemab的三期临床试验肉眼可见地成功了：Lecanemab治疗18个月，治疗组相对安慰剂组的临床痴呆评分总和量表（CDR-SB）评分下降减缓了27%，其他次要终点指标均有改善。


Lecanemab在今年三月已经获得了FDA优先审评资格，这也就意味着FDA将在今年7月6日前对其作出完全批准的决定；而Donanemab距离这一步估计还需要一到两年的时间。


谁能够在这片未来千亿市场中先踏入并站稳脚跟，在FDA完全上市申请这扇门真正被打开之前还不好说。


但渤健/卫材和礼来这两位竞争对手屡败屡战经历是极其相似的：对于渤健/卫材而言，倒下一个Aducanumab，还有一个Lecanemab站起来；而对于礼来，倒下一个Solanezumab，还有一个Donanemab顶上去。


可以肯定的是，无论短期结果如何，这一场较劲式死磕还会持续下去。


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