本文来自微信公众号：深蓝观（ID：mic-sh366），作者：李昀，编辑：王晨，题图来自：视觉中国
3月15日，OpenAI发布GPT-4，成为公司在ChatGPT之后最先进的人工智能系统。
ChatGPT的出现，再次让和AI相关的一切领域站上风口。“2021年那一波AI制药的投资人又开始活跃起来了，见面就聊ChatGPT能不能带来什么新的机会，这也是最近医药寒冬里为数不多的积极话题了。”一名投资机构人员说到。
而看到这条消息，国内最早从事AI行业的曹翎（化名）在朋友圈留下了一句很“不应景”的话：“真正的失落都是无声的。”
十几年来，曹翎一直在AI行业穿行不歇。他的最后一份工作，是在国内某知名大厂背景的AI制药公司从事AIDD（AI药物发现和设计）。如今退圈的他有一些写书的计划，只想“为这个行业做一些基础建设工作”。
对于像曹翎一样的AI从业者而言，这个行业就像是幸运大转盘上的指针，曾经定格在电商、游戏、直播等行业。2021年，这枚指针落到了生物医药领域。一众国内AI制药初创便像雨后春笋一般崛起。但随之而来的，还有意料之中的内卷、路演，和资本的游戏。
一边，AI制药已经成为了一个大型投注箱，其中回荡着金钱的碰撞声：如果人类生命科技的未来注定属于多特异性药物，那善于分析复杂分子的AI必定大有可为；另一边，则是AI制药的算力、数据库、准确性问题一直没有得到突破性解决，现阶段AI只能把药物研发效率从11%提高到14%。
“制药行业其实根本不在乎AI。”曹翎有点苦涩地说。“你AI做成的数据再漂亮，药企可能只会花研发中的5%的权重去买它。现在大药企就是看这些AI制药企业表演着，等表演得差不多了，再大家一起把这一块儿买走。”
而在大药企作壁上观的另一边，是这些AI初创人员为了数据准确性能再提升零点几加班加点、苦不堪谈。“AI制药是一个数据驱动的活儿，产品迭代特别快，但其实背后的规律性没有搞透，真正的生物科学家又看不上。”——在曹翎看来，如今的AI制药从所谓的前沿科技渐渐滑落为一种四不像的尴尬产品，这是行业真正的失落所在。
相比于过去的AI投资人再次燃起的热情，在二级市场重新吃香的相关企业，诸如复星医药、成都先导、药石科技等，却在业内人士看来并不是纯粹的AI制药企业：要么是AI技术只占公司业务很小一部分，要么底子上是制造业化工的逻辑。而二级市场的重新繁荣，并没有带动起整个投融圈的热情。业内人士透露，对于大部分真正只做AI制药的初创而言，现金流即将在半年之内出现巨大黑洞。
如今，大部分的人已经认清AI制药的工具属性，应服从制药业本身的逻辑。而只要它在行业中的应用程度和作用强度不发生改变，那么不管是股市的喧嚣一片、还是AI技术的飞驰而过，对于AI制药行业都只是一些遥远的消息而已。
2021~2023，AI制药资本的冷与热
去年12月，晶泰科技回应了港股18C咨询文件，这距离它最后一次融资已经过去了一年半的时间。
作为国内AI制药的头部，晶泰科技在2021年时也经历过50家国际机构融资竞标、额度达到8亿美元、投后估值达到19.68亿美元的盛况。然而，随着2022年生物医药市场环境的失速，公司不得不搁浅了美股IPO的计划。
2021年是AI制药最好的年头。DeepMind的深度学习算法Alphafold刚刚被验证能够准确预测蛋白质的三维结构，就遇到了那一年的biotech上升期。AI制药公司的数亿融资俯拾皆是，与药企合作捷报频传。“当时我们公司为了挖人，曾经开出过100万美元的天价高薪。”一名AI制药企业员工回忆。
然而，仅仅一年时间，AI制药卷起的泡沫就被打得粉碎。医药寒冬一来，钱去人空不可避免。去年一整年，部分美国上市的AI制药市值已经低于1亿美元，跌幅超过90%，其中不乏Absci、Schrdinger这样的独角兽。在国内，风口也巅峰不再，去年上半年融资总额同比缩水2/3。
除了突如其来的资本风暴以外，AI制药式微的主要原因还在于：它并没有像原先人们所料想的那样，帮药企解决卡点问题。本质上，它只是把药企目前面临的问题，用不同的语言再重新书写一遍。
一名AI制药领域的专家介绍到，这个行业最早是卖软件的，但是只收服务费，上限比较低；如今是在做CRO还是做药之间产生分歧：晶泰偏CRO，英矽偏biotech——但不管是哪种路线，它都没有在根本上解决药物研发的失败率和成本问题。
资本市场曾经流行着一个诱人的故事：AI可以将公司的药物发现成本降低高达70%。但事实上，这只是理想数据，因为目前市场还没有见证到AI制药的最终产品——2022年，第一款由AI设计、号称只用了12个月便进入临床的分子DSP-1181因I期未达标而折戟。
公司需要在前期打通数据、算力、算法，这绝非小数目；交叉学科中人才的稀缺问题，造成昂贵的人才成本；生物验证过程中的各种不确定性，造成来来回回的退回和返工——而这一切都让AI制药，绝不像它听上去那么省钱。
最重要的是，大部分AI制药公司目前并没有清晰的发展主线，商业化通路处于观望状态，往往会在“既要又要”的“尝试”中损耗精力。曹翎提到，自己的老东家，就因为一些预算以外的投入，导致产出的虎头蛇尾。“在做药之前，公司必须把周边的东西搞齐或摸排清楚，其中包括不同的生物技术路线，包括产业链上下游的东西，要保证企业又能卖产品，又有自己做药的能力。这部分成本是非常大的。”
AI制药同样面临着生物医药领域同质化竞争的问题。简单来说，AI的学习资料是人类已经创造的实验数据，对于那些冷门的靶点信息，AI无法无中生有。“AI制药公司用的数据库都差不多，算法技术也没有太大的技术壁垒，无非是针对场景慢慢进行优化。说到最后，还是拼靶点。”上述AI制药企业员工说。
一切似乎都回到了AI制药出现之前的原点，逻辑和难点都没有改变。
2023年，随着ChatGPT的大火，不少AI制药企业就像杀入18C的晶泰科技一样，意图再度抬头。成都先导，皓元医药、药石科技、泓博医药等医药上市公司先后披露布局AI制药赛道相关情况。“投资人们最关心的就是，ChatGPT这种生成式AI能不能给制药行业带来什么新的东西。”上述投资机构人员说。
“AI制药不能和ChatGPT比较，因为训练后者的，是强大的互联网工业和二十年左右的语言模型发展。相对而言，AI制药实在是太年轻了。”这名投资机构人员继续说道，“甚至可以说，对于AI制药公司而言，最难的时刻还没有到来。因为大批的产品还没有进入到临床阶段，真正的大考还没有到来。”
ChatGPT给的机会在哪里
在这一轮热度之前，AI制药还只是生物医药行业的一个影子，无法摆脱跟随式发展的限制。而ChatGPT这一剂强心针，不仅打在了二级市场的心坎上，还让不少投资机构给出观点：ChatGPT给了AI制药一个从辅助性向创造性迁移的机会。
“ChatGPT是一个数据与经验结合的大模型，而药物研发比较重要的是靶点的发现，本来也是对基因、蛋白组学的数据进行分析，建立关联，所以比较容易被大模型所替代。短期来看，GPT可以取代初级和中级的药物专家。”上述AI制药领域专家说。
一方面，GPT架构的排序训练方式，在理论上可以融合所有药物研发的模态数据，支持通用的药物研发模型；另一方面，它可以成为一个整合核心，通过API的方式调用各个子模块，而子模块返回的结果可以通过核心GPT进行整合报告，从而实现更加专业的预测。
简单来说，GPT有一个大底座，可以承载更多的生物信息（小分子结构，蛋白质序列，化学反应，小分子与蛋白质对接，过滤规则等），也可以在不同步骤进行及时反馈，趋近准确。
这其实解决的是AI制药曾经出现过的两个问题：第一，是模态不全，不同维度的生物信息之间无法协同导出综合判断；第二，是运算压力造成的算力问题，经常会导致预测结果不够准确。
可以说，如果AI制药是一把枪的话，那么ChatGPT的确让它弹夹更大、弹道更直了；然而，如今AI制药最头疼的数据问题——即：子弹该如何被完美地上膛后射出，却始终没有得到清晰的答案。
水木未来CEO郭春龙曾表示过，给数据做标签，这是ChatGPT能够突飞猛进发展的一个前提条件，而AI制药在这方面还没有准备好。“你给一段话加上个标签，成本最多1分钟甚至几秒钟的事。但是你要希望给一个蛋白质的序列加上标签，往往需要大量的实验，包括电镜的收数据、解数据，它的成本要高很多。”
比起贴标签的成本，更严峻的是数据来源问题。ChatGPT依托在互联网这一共享平台上，而在可见的未来，制药行业的数据壁垒无法被打破。
除去有限的公共数据库外，AI制药公司只能通过与药企合作、自有实验平台、委托CRO等形式获取用以训练系统的信息；同时，因为不同实验室或公司数据标准化程度都不一样，前期输入的标准化转译也必须投入大量人力、财力。
“从数据来看，只有蛋白结构这个事情是可以解决的，其他环节的一些定量的、定性的实验数据因为标准化问题，80%实际上都是不可靠的。”曹翎说。
另一个GPT能做到、而目前AI制药无法做到的事情同样和数据相关。GPT的特点之一在于对信息的理解和筛选，其中涉及到强度和权重的赋值，可以理解为：人工智能可以决定在海量信息中重点看什么，不去看什么。而目前，生物类数据还没有找到一种有效的方式，可以表现突出关系或信息的重要性层级。
“目前大家希望可以通过蛋白序列和基因序列的手段去解决这个问题。但这些序列在发生功能的时候，已经是一个结构化的东西了。相当于我们用一维的手段，去研究四维状态的现象背后的规律，然后再去映射它的功能，说实话挺难的。”曹翎说。
对AI制药有期待，错了么？
不管是科学界还是产业界，如今越来越多的人正在认定：多特异性药物，将引发现代制药工业的第四次革命性浪潮；那么，似乎没有什么理由可以指摘人们对AI制药的高度期待了。
面向未来的药物形态，将拥有多重治疗机制和丰富的合成结构，其核心就是“以复杂对抗复杂”，其中便给了AI分析和设计的广阔空间。
但同时，“复杂”也给了AI制药一种无的放矢、无处着力的困境。一名AI制药企业管理人员总结道：“做药是个非常复杂的系统工程，AI在其中一个环节的加速，可能会被另一个环节所稀释。因此，AI制药必须要找准最关键的杠杆点。如果在一个点上能有千倍以上的提升，就会有一个从量变到质变的过程。”
简单点说，AI制药企业未来的定位，应该是像狙击枪一样。“大药企就像是霰弹枪，打击范围大，总有那么一两发是中的。”曹翎说。不管是AI制药初创，还是传统药企，研发都是一个几率问题。大药企能承担巨额的试错成本；相对而言，AI制药不能走量，只能在一些细分方向或步骤上做出四两拨千斤的效果。
换句话说，如果我们所期待的，是AI在复杂问题中提供全面而完美的解决方案，那么失望是在所难免的；但如果AI可以在复杂环境中，做撬开问题的一个杠杆，那我们将很可能获得一个全新的视角。
一名AI制药初创的研发人员发现，AI给人的感觉就像一个孩子一样——经常出错，但也能带来惊喜。“最近我们跟一个临床的合作方在做一个类似于自免罕见病的项目。对方问：如果给你患者的血液样本，你能不能分析它特定负极的bcr组库，然后去反向找自免抗原？理论上，因为人体内的蛋白是已知的，如果用高通量的结构和亲和力模型去做的话，是有机会的。我们就用AI试了试，最后给他推荐了4个。结果昨天他告诉我，其中一个挺有希望的。”
长期和AI打交道的经验告诉这名研发人员，任何时候都不能高兴得太早。但只要有耐心，AI就能不断在错误中爬起来、成长起来。
“之前我们用全人源的小鼠筛了一个相对复杂的靶点，是非特异性结合。我们就用AI去优化了一下，明显发现它在od450的层面的比值下降了很多，相当于我获得了一个推荐结合的靶点。但后来测试的时候，才发现它没有blocking function。”她回忆道，“后来我们大概又迭代了两轮，这样就把分子拿到了，就最终结果而言还是好的。”
在这名研发人员看来，目前AI制药最受诟病的一点，就是没法一步到位地实现目标，这背后涉及的是对其商业效率的焦虑。“在没有找到正确路径之前，一切都有可能发生，甚至有可能会出现迭代以后数据准确性下降的问题。而生物验证那边的反馈又很慢，效果好不好需要做上15天的实验才能知道结果。”
在AI制药方兴未艾、势单力薄的当下，大部分企业在面对药企客户时并不具有议价权。业内人士称，和AI制药初创合作的药企，大部分也都是抱着“玩票”的心态，“象征性地”给一些合作款项。
总体而言，AI制药的服务报价低、周期长，作为一款提供灵感的玩具而言，它显得实在太奢侈了；而它什么时候能升级为一款成熟的工具，还得依靠“玩”出来的思路和可能性——这也正是AI制药行业目前感到矛盾的地方。
本文来自微信公众号：深蓝观（ID：mic-sh366），作者：李昀，编辑：王晨