本文来自微信公众号：深蓝观（ID：mic-sh366），作者：李昀，编辑：王晨，题图来自：视觉中国


2023年春天，在波士顿从事CGT（细胞疗法与基因治疗）研究的一位Biotech创始人忽然发现，在他去年底最新的研究成果发表之后，一些国内外纷纷找来合作的投资机构，几乎一下子消失了，一问起来，对方就说再等等。


近一年来医药市场的寒冬，使得二级市场大跌，一些从二级市场套现再投资的机构，一下子“钱紧了”。风险投资开始背离“风险”的本质，开始寻求更多的确定性。


这位科学家出身的创始人回忆，就在不久之前的2022年，在其它创新药领域遇冷的时，细胞疗法依旧很热——国内一二十个类似的项目一下子冒出来。但就在今年，CGT这一条曾经铺满黄金的赛道，突然的就转向了。


一方面，各大券商研报依然在不停播报和滋长着资本的信心：据不完全统计，2022年中国CGT相关投融资事件高达142起，全球市场的体量还在不断扩张，在去年达到了200亿美元。


而另一方面，一些Big Pharma对CGT的投入呈现回撤的迹象：就在上个月，Intellia Therapeutic在其第四季度财报中宣布，合作伙伴诺华已结束镰状细胞疗法OTQ923 / HIX763的开发。两者的研发合作计划签订于2015年，七年间诺华曾不断对协议进行着扩大。


GSK更是已经对撤退该赛道进行了公开宣告。公司在经历过新一轮研发管线大换血之后，与三家细胞治疗公司关于TCR疗法的合作项目率先牺牲。GSK已经表示：“正式终止在细胞与基因疗法方向的研发投入”。


要知道，像GSK和诺华这样的药企曾经是CGT领域的先锋。诺华作为第一家获得FDA批准的美国CAR-T疗法的公司，打响了领域竞赛的第一枪。不过公司在CGT方面的发展一直不顺：今年1月底，诺华的镰状细胞药物Adakveo显示其III期验证性试验失败，存在退市等严重风险。


这个新兴领域在海外似乎落地不畅，回到中国，CGT的发展也同样遇到了一些难题。


复星凯特的阿基仑赛注射液，和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液作为国内CGT领域的两大护法，似乎预示了未来CGT在中国的光明前景，也着实给市场点上了一把火。然而，这两款产品对企业的实际拉动效果有限：从公司财报中估算，CGT产业每年能服务的患者不过200例左右。


如今，以CART为代表的CGT药物已经成为投融资圈、科学家圈、药企圈一个响亮的暗号，但对于真正有需求的患者来说，还在路上的应用方案和高高在上的治疗费用，似乎让CGT仅仅成为了一个“雷声大，雨点小“的遥远概念。


一名长期接触CGT业务的CDMO从业者概括了这种矛盾：“CGT是继小分子和大分子领域之后生命科学的一个新出口，它的价值在于未来。现实的一些技术障碍，对于药企来说是寻找突破的商机，对投资者来说是拉高期待的砝码，但对于患者来说，这就意味着治疗希望的破灭。”


但在资本环境急速收缩的当下，行业也变得和患者一样开始务实了起来。上述CDMO从业者坦言：这一年里CGT相关合作“在谈的很多，落地的很少”。


如此，一个不为人知的CGT现状也许正在被逐步揭示：表面光鲜，内里受伤。


破掉的泡沫


和其他领域一样，CGT在2022年遇到的困难，和极具挑战性的投资环境有极大关系。


2022 年，全球生物医药投融资总金额约346.08 亿美元，同比降低约38%；投融资事件数量为1018 个，同比降低约13.51%。在这样的大盘子里，CGT的热度也不能幸免遇难：2022年CGT领域投融资金额降低26%，事件数量降低约49%。


上述CDMO从业者也感觉到了这种变化：“这个领域的钱变少，从被投公司类型的逐步单一化也能看出来。之前这个领域的公司类型会更多样，做平台的、做技术的都有，但现在基本上一站式做CGT的CDMO公司比较难拿钱，剩下的都是做特色业务和独特技术的公司。”


比如，之所以和元生物作为一家做CGT业务的CDMO公司能够在去年上市，就是因为和元生物抓住了比较小众的溶瘤病毒业务。目前公司在执行的42个CDMO订单中，有一半来自于溶瘤病毒。


而对于那些做主流业务的CGT企业而言，泡沫破灭的原因主要有两个。


其一是高昂的开发和临床成本。CGT在发现和临床前阶段的研发费用在9亿美元至11亿美元，临床阶段的费用在8亿美元至12亿美元，远远高于传统药物的6~7亿美元及6.5~7.8亿美元。在这种压力下，50%以上的企业都很可能面临预算超支和项目延期的情况。


因此，CGT的发展严重依赖整体市场的景气度。同时考虑到：全球超过70%的CGT公司都是Biotech，Big Pharma通常会通过和Biotech合作的方式增加自己的CGT管线——而Biotech能不能活、能活多久，很大程度上都要投资者的钱袋子。


可以说，CGT相较于其他研发领域而言，其泡沫和整体经济环境的泡沫之间，粘连得更紧。


其二也是更重要的原因，则是CGT技术和市场的长期脱节。


直到现在，CGT生产的关键技术还没有成熟得解决。一名在CGT领域从事一线研发的专家提到，即使一家CGT企业的产品做得还不错，但有没有能力去生产都是一个未知数。关键在于能不能生产足够健康的细胞：现在基本上从百分之四十左右的病人那里拿过来的细胞都做不成，就是因为没法生产出合格可用的细胞。”


上述专家以他最近看到的一则业界动态举例：“MD Anderson （世界知名癌症治疗和研究中心）公开了一项最新的细胞扩增技术，我一看：上面写着前提是细胞必须是freshly prepared。这证明了我原来的猜测，只要细胞的质和量得不到保证，只要生产机构的方法得不到改进，一切都是空谈。”


在技术瓶颈横亘在产业面前时，市场却似乎选择了忽略，这种脱节也许会在未来激起更大的泡沫。


如今，市场似乎依然把焦点放在和CGT靶点和适应症的拓展上。CART疗法不甘于原先血液瘤的窄小空间，正在逐渐拓宽实体瘤领域——根据ClinicalTrial提供的数据，去年针对实体瘤的临床试验占比为43%，相比去年增幅为44%。


而生产技术这根危险的引线，却正在行业的暗面慢慢燃烧着。


产业化的困境


生产的成本降不下来还和CGT这种“个性化”有关。反馈到前端，就是CGT如何从自体型进化成通用型。这一直也是CGT领域的争论话题。


目前，自体型CGT产品依然占据着行业主流，相关企业占比约90%左右。但是除了“好做”以外，这种路线基本就不存在什么优点：生产成本昂贵、生产耗时过长、工艺难以规范。而同种异体免疫细胞，也就是通用型产品，则以“批量”和“现货”两大优势成为了竞相抢夺的果实。


但通用型疗法的表现，目前依然差强人意。


就在今年1月底，Allogen在Nature Medicine 上公布了的其异体BCMA CAR-T候选产品ALLO-715的1a临床数据。在用于治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤（MM）的临床中，使用ALLO-715患者的客观缓解率（ORR）为55.8%——而针对同样的适应症，百时美施贵宝的自体疗法Abecma的ORR已经达到了72%，传奇生物的自体疗法Carvykti的ORR更是达到98%。


对于患者和医生来说，通用型CAR-T的吸引力实在有限：甚至还不如已经完全商业化的双抗产品。比如强生的BCMA/CD3双抗，治疗MM的ORR就已经达到了64%。


除了明显逊色的客观缓解率以外，通用型产品的另一个严峻问题来自于使用的安全问题。


上述专家表示：通用型CAR-T疗法产生的移植物抗宿主病，会导致一定几率的致死情况。目前业内主要通过敲除T细胞的 TCR 来缓解这类情况的发生，理想情况是能达到百分之百。但目前即使是最高效的技术，也只能做到95%左右。


“肿瘤病人的身体本来就弱，这种情况一旦发生就很危险。所以经常有人来问我CAR-T这个东西怎么做怎么保险，我就讲你别问我：就算你治好了100个病人，但只要其中有两三个病人死亡你就完蛋。”专家继续说道。


曾经，FDA和NMPA对CGT产品的开放态度，是行业能够施展拳脚的一道保护层；但这一层护盾，在面临致死案例时也必然发生冷酷的态度转变。


在CGT领域一个极富戏剧性的事件便是：2017年，诺华CAR-T产品 Kymriah获得FDA批准上市，成为领域内的里程碑事件。然而，就在四天之后，另一家公司Cellectis在研的通用型CAR-T产品UCART123在治疗时出现1例患者死亡的事件，随即被FDA暂停临床试验——Cellectis公司的股价在几天内暴涨暴跌，在冰与火之间陡然转换。


对于大部分渴望通过通用型路线实现产业的CGT企业来说，刀口舔血的日子正是火热前景背后的残酷现实。真正实现大规模商业化的那天，还远远排在日程之外。


CDMO难堪大任？


据不完全统计，国内已经有19家公司入局CGT CDMO赛道，其中不乏药明康德、康龙化成、凯莱英这样的大厂，投资名单上也不乏高瓴这样的大资本。


这也给了业内和业外人士一些错觉：CGT的产业链上游都这么繁荣，是不是意味这个领域的中下游也同等吃香？


上述CDMO从业者解释，国内做CGT的CDMO企业多，并不是因为做CGT的企业更多或者更有钱，而是得益于领域的外包率高。同时，做CGT的CDMO也有隐形门槛，那就是公司体量和市场占比——前6名CGT CDMO市场份额接近90%。


“大部分小企业跟风进了这个赛道，但后来才发现自己根本接不了单子。因为客户知道这个东西难做，没有经验的新公司根本得不到认可。有些客户即使是排队，也会选择交给龙头去做。”


然而，在一些CGT技术的研发者看来，即使是实力强劲的CDMO企业，在做CGT产品时也不能完全胜任。


“CDMO的人员流动比较大，流动比较大就出现问题。我们合作CGT药物都会给CDMO员工进行很长时间的培训，这就涉及到技术转移。但经常会出现技术转移好了，但负责的人中途离职的情况，这就很难办了。”上述专家提到。


而对于日益加重的行业集中度，该名专家也认为变相抬高了CGT药物的生产价格台阶。“现在的CDMO会一直在你提出的价格上不断加码，比你自己生产的价格还要贵。”


对于这种在合作过程中不甚愉快的裂隙，CDMO方也有自己的苦衷。


“GMP厂房建设成本很高，而且针对CGT的生产需要对工艺、设备进行反复严格的测试，整个流程会拉得特别长。但在后续推进过程中，又存在来自药企的太多不确定因素，来自临床的数据、来自投资人的压力，可能会对技术路线有反复调整，甚至推翻。


这样的拉扯造成了很大的时间成本。“上述CDMO从业者提到，他认为：药企不能只看生产过程中的耗材和人工成本，来自于合同、沟通、风险上的难题，才是价格递增的最主要原因。


值得注意的是，在目前中国及全球CGT CDMO订单还没有持续放量的情况下，很多已经选择了造厂扩产。去年上市的和元生物年度净利润同比下降了24.59%，但公司总资产却增长了95.83%，其中大部分用在了GMP车间的建造上。


“作为上市公司，和元有来自资本的扩张压力。但CGT订单和订单之间的差异特别大，未来公司要怎么权衡和兼顾，还是一个不小的管理挑战。”上述CDMO从业者表达了自己的隐忧。


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