本文来自微信公众号：深蓝观 （ID：mic-sh366），作者：李昀，编辑：王晨，原文标题：《JPM众生相：胜利者的淘金台，创新药企的求生处》，题图来自：视觉中国
旧金山在倍受新冠折腾而只能依靠线上会议的三年后，全世界医药产业领域的盛会——第41届JPM（JP摩根）医疗健康年会终于在前不久重回线下。一些在美国东部的纽约、波士顿原定的医药圈老朋友的线下聚会，也都挪到旧金山，在会场上集中见面。
开会的四天中，旧金山阴雨连绵，停电、美国航班因系统故障大面积停飞困扰着参会的人士。但主会场圣弗朗西斯威斯汀酒店及附近的酒店里仍然是一座难求，潮湿的空气里弥漫着寻求投资者的焦虑、成功者的搜寻和老朋友们的寒暄，以及人们对于这几年来行业趋势变化的核查。
JPM官方会议邀请了以投资者、行业代表、学术专家、政府人员为主的共计约8000名与会者、550多家企业。不少中国Biotech被邀请在门槛不低的主会场发言，包括百济神州、恒瑞、荣昌、信达、亚盛、诺诚健华、康方、再鼎等。
和往年相比，全球今年来参加的人数略有减少，尤其是来自欧洲的参会者和投资人。同时借机举办的药明康德全球论坛（Wuxi Global Forum）虽然只有半天， 但规格越来越高、名声越来越大，也分走了主会场JPM的几分秋色。
新的势力在崛起，老的势力在焦虑。
这三年，受疫情影响，资本的手指在暂停键上徘徊，地区贸易摩擦的音量不断放大，药企的存续和发展都在不同层面受到了严峻挑战，而现在，新冠旅行的限制已经告一段落，大家又聚在一起准备重新起跑，却发现不仅参赛者不是同一群人， 而且起跑线的位置也被改变了。
那些在疫情中动作快，运气好，抓住机会，赚得盆满钵满的国际企业，诸如辉瑞、默沙东、礼来，意气风发地出现在JPM的各大会场里，发出邀约合作的讯号，急于把手头的钱花出去；而另一些在疫情中毫无斩获的抗感染巨头，诸如GSK和赛诺菲，只能讲讲乏味的Dupilumab（达必妥）的老故事。
同时，一些还处于创业期的中国Biotech的面孔也值得关注。他们背负着资金短缺的压力、携带着出海的愿景远赴重洋，努力在在这场行业盛宴中挤进内圈、猎取机会；但整个世界并没有完全恢复的资本环境，和阻力加码的海外政策，让他们不得不重新精算出海的性价比。
无论如何，整个生物医药领域的秩序和格局被新冠疫情浓墨重彩地改变了，这次会议给了每个参与者一个观察自己和行业竞争者三年来得与失的机会。而在此之后，所有人都必须去直面一种没有不确定性因素干扰的未来：在离开新冠疫情后，医药行业未来的确定性机会到底在哪里？
成功者的盛会
中国的参会者，大多有多年外资药企从业经历，又是国内Biotech创始人或创始团队的成员。罗平（化名）就是其中一位。他不仅看到了成功者的光鲜，也看到了整个行业天花板的升高。
“这两年的新冠疫情给这个行业打了一剂强心针。医疗健康的重要性被整个世界所看到和承认，让整个产业水涨船高。”罗平认为。其中，某些企业也因为牢牢抓住了疫情这只杠杆，而得到了成倍的惊人成长。
辉瑞是这次疫情里的最大赢家。在众多药企都在哀悼着过去几年的资本退潮时，辉瑞首席执行官Albert Bourla在大会上直言不讳地说，辉瑞度过了历史上最成功的一年。同时，企业对于未来相当乐观，“我完全相信最好的日子还在后头”。
去年11月，辉瑞预测公司的新冠疫苗和抗病毒药物Paxlovid2022年销售额将达到560亿美元——这相当于该公司总销售额的一半左右。Paxlovid在美国市场持续占据超过90％的市场份额， 截至目前已开出超过390万张处方。
从这次大会放出的最新消息而言，辉瑞在短时期内将把新冠相关产品中的技术积累转化为更大的优势。公司的潜在重磅产品包括今年将获批的RSV疫苗和流感mRNA疫苗 。
默沙东也是和辉瑞同类型的赢家，靠新冠相关产品在逆风的资本环境中翻盘。据公司预计，2022年新冠口服药莫诺拉韦胶囊销售额将达50亿~60亿美元。虽然销售额只有辉瑞的十分之一，但这样的业绩对于还找不到方向的医药资本市场来说已经足够——公司股价还是在今年实现了20多年来最佳年度涨幅，达到了45%。
2022年末，莫诺拉韦获国家药监局批准上市，成为第三款在中国获批的新冠口服药，自1月13日起正式由国药集团供往全国各地。考虑到辉瑞近日的医保谈判告吹，中国业务也许是默沙东吃掉新冠口服药存量市场的最佳转机。
相较于抓住新冠机会的辉瑞和默沙东来说，礼来，它在新冠疫情中的成功是“逆流而上”。
一直以来，外界都会认为礼来在疫情中的红利期特别短暂。礼来做的是抗体疗法：去年年初，公司药物bebtelovimab获得FDA的紧急使用授权，用于治疗轻中度新冠患者以及有高风险发展为重症的人群。然而，九个月之后，紧急使用授权又被收回——FDA认为这种抗体疗法不太可能对抗当时在美国流行的奥密克戎亚型变异株BQ.1和BQ.1.1。
新冠药物对公司业绩进行了短期的拉动。得到紧急使用授权后，bebtelovimab给礼来带来了15.99亿美元的收入——贡献仅为11.2%。
bebtelovimab较Paxlovid进入市场太晚，失去了新冠疫情的先机；但在礼来的长期战略下，整个公司的产品结构平衡，不会依赖于某一个药品的成功。因此，bebtelovimabEUA被撤销后，对礼来没有太多影响。
在圈内人士看来，礼来是在新冠疫情期内的一个“隐形赢家”：“这家公司在疫情中投入了很多，动作迅猛，包括最早调动公司研发资源为所在城市提供免费的核酸检测、建立可移动的临床实验中心，以及和中国药企进行研发合作，给人的印象就是公司对整个新冠大趋势的参与度很高、很活跃。”
靠产品结构取胜的企业，在收缩的资本环境里尤其受到青睐，避免了过山车般的波动。根据2021年销售额，礼来在所有药企中仅排名13；但市值却高达3126亿美元，排名第二，仅次于强生。
无论如何，属于新冠市场的得与失已经告一段落。对于大多数的投资者而言，从疫情中赚钱并没有像从更具可持续性的产品市场中获利那样可靠。同时，随着新冠导致的住院和死亡人数减少，疫苗和治疗药物的需求也正在走下坡路。
但毫无疑问的是，巨头们通过新冠业务获取的和失去的机会，将会影响企业在资本寒冬结束之前的很多方面：管线资金的富裕程度，合作和并购的力度，以及做first/best-in-class的士气和信心。
除了上述的疫苗以外，辉瑞将在未来18 个月里推出 19 种药物，预计2030年非新冠肺炎收入将达到840亿美元，其中包括针对减肥药市场的GLP-1。默沙东表示，将关注规模较小的补强收购，公司近期收购了专注血液和骨髓肿瘤研究的创新药公司Imago，并与科伦、Orion、Moderna等公司达成合作；礼来的两位高管将2023年称为“礼来的新模式和新药物之年”，公司预计在2023年有5款新药上市，覆盖阿尔兹海默症、免疫、肿瘤、减肥等潜力深厚的大领域。
相对而言，在新冠市场中并无特别建树的GSK和赛诺菲，在面对未来发展规划时态度更加低沉，着眼也更加保守。GSK表示将专注于疫苗研究及商业化进展，和辉瑞争夺RSV市场，赛诺菲重点投入的疫苗产品 Beyfortus也将在今年卷入战局。 “疫苗和感染病领域一向是GSK和赛诺菲的传统优势，结果两家公司都没有在疫情中赚到钱。”罗平说。RSV领域也许会成为巨头们收复失地的第一战。
寻找机会的中国药企
这一次，中国的创新药企业来了一大半。会场里出现了百济神州、恒瑞、荣昌、信达、亚盛、诺诚健华、康方、再鼎等较为头部的创新药企业的身影。
Biotech来的原因大多是两个：找钱和找合作。跨国药企将在今明两年面临规模庞大的专利悬崖危机，因此极其需要新的营收增长点来补充。此时如果能达成License out，这对中国创新药企业将意味着资金压力的减轻。
中国创新药企业的缺钱程度轻重不同。例如一家在主会场发言的风头正茂的创新药企，就算是其中比较着急的一个。罗平了解到，这家企业的产品剩下的钱已经不多了。尽管唯一一款核心产品在去年上半年为公司带来了近亿元的营收，但全球层面的临床开发仍然烧钱严重。更何况，公司还有大量其他管线正在嗷嗷待哺：9个已进入临床开发阶段的1类小分子新药，正在中国、美国、澳大利亚及欧洲开展50多项I/II期临床试验。
此次JPM大会，这家企业的CEO、CMO、BD负责人全部参加，足以见得公司对海外资本的重视程度。在一家药企的研发和市场还没有完全衔接到位的时候，在研管线的数据、进度、需求就是过渡期最好的吸金工具。处于这一阶段的公司，希望被大药企看到，通过License out的方式输血研发，解决一筹莫展的市场通路问题。
相对来说，一些市场上已有多个成熟产品上市的中国创新药企业，少了一些焦虑。他们不指望通过给某个管线融钱来拯救企业，而是着眼这次会议的BD机会，开拓包括美国在内的更大市场。
百济神州、再鼎医药和信达生物等，参与了主会场发言环节。据罗平观察，但这些药企尚未参入MNC主要关注的未来的技术大趋势：mRNA疗法，基因治疗，和基因编辑。
但资本环境的警报还没解除，对于中国创新药企业而言，这其实并不是一个最佳的出海时机。相较2021年全美310个项目成功IPO，总计融资1510亿美元；2022年股权市场全年仅上了20个项目，其中医疗健康11个，融得资金7亿美元，降幅高达94%。
而中国创新药之所以不顾大环境的寒冷，直奔海外，原因在于药企们对中国创新药的投资环境有了明显的认知转变。在罗平看来，整个中国市场的价值，就像几年前的医药股一样，被过早地高估了，又在近几年经历了一个大幅的认知上的回调。
回调点之一，在于大家对于成本的估算出现了偏差。在罗平看来，在中国创新药产业刚兴起的时候，全世界都认为这个第二大市场会变成临床研究成本比较低的国家。然而这一点到今天并没有实现。
2022年6月，君实生物一份回复上交所审核问询函的报告，让人们意识到：原来我们以为的成本优势，早就已经名存实亡。III期临床，国内一个受试者最少30万元；I期临床略低，20万元左右 。
CXO行业在美股被低估，在A股被高估，这一点其实反映了两种资本环境对产业分工的不同估值。在中国做临床的钱，依旧比起美国更低，但省下来的成本大多用来养肥了另一个赛道，而并没有完全回流到创新药企业的研发上或者管线扩张上。
“美国的临床费用贵，但基本都是在明处的；反观很多国内的许多临床招募机构，提供的价值和运作机制很难讲清楚”，罗平说。
在创新药企业的发展初期阶段，临床外包是必要的，因为那时药企还不具有足够的现金流、团队和经验来事事亲躬；而如今，国内不少创新药企业谋求向Big Pharma转型，自建临床一定是最经济的、最高效的。
据拓创生物CEO Mann Fung透露，对于单一一款药物而言，CRO外包服务的成本，理论上会比公司自己建立临床研究管理团队高大约20%~30%。而同一时间申请的临床试验，欧美国家可比国内早3~4个月启动。
在欧美国家启动临床，按国际规范操作临床，满足FDA对美国入组数目的要求，尽早上市反哺公司发展，成了越来越多药企自建临床团队的选择。整合全球临床资源，这就构成了中国创新药企业出海的第一层动力。
而回调点之二，是中国以医保为主的支付端被严重限制。
集采可以以价换量，药企的愿望是希望通过牺牲一定的单价收益，来换取市占率。然而，如果加上产品内卷这一个debuff，那大概率会出现“赔了夫人又折兵”的尴尬局面。
因此，未来的中国创新药企业，因为集采和同业竞争的限制，很难出现一款能够提升企业段位、筑起企业家底、一统天下的拳头产品。要想突破这个天花板，出海便成了这张焦灼棋盘上一个重要的战略位点。
开始黯淡的“美国梦”
这一场大会，给了中国药企一个出海梦的平台。但这个梦，却马上在同一个会场上被严重打击。
在会场里，FDA专员Robert Califf两度上台演讲，提到了目前FDA内部的一种主流声音：反对将临床试验外包到低收入国家以节省公司的资金的公司，因为由此产生的数据无法适用并惠及美国人口。
这名专员提到，临床试验的离岸会产生很多其他问题，包括利用劣质疗法测试产品而引发的道德问题，以及外包过程中的金融套利嫌疑——这些问题在肿瘤学研究中尤其严重。
Robert 的这一番话，为前段时间信达的出海失败提供了公开的解释。
2022年12月初，FDA正式拒绝信达PD-1信迪利单抗上市申请。合作多年的礼来和信达，分别退回和收回了这款药的海外授权，至此该药第一轮出海尝试受挫，也给海外药企和中国药企的合作“蜜月期”蒙上了一抹不和谐的阴影。
申请的驳回，牵扯到的正是Robert 提到的“离岸数据”问题。
10个月前，在肿瘤药物专家委员会议（ODAC）上，研究者代表和礼来的企业代表向5名FDA 官员和15名专家介绍了信迪利单抗，企图用价格优势敲开美国市场的大门。然而，药物运用的是单一国外数据，被专家质疑。这场长达5小时的申请讨论，以14:1的投票结果未通过。
而在罗平看来，海外药企要面临的挑战，并不比中国药企轻松——中国药企在国内经历的支付端限制，也是海外药企的未来命运。
去年8月，联邦政府将首次有权和药企谈判医疗保险药品价格。IRA （通胀减轻法案）的有关条款将允许美国政府的保险项目管理者CMS 就 Medicare 在 2029 年就多达 60 种药物进行价格谈判，其中大部分药物都是市场广阔的大品种，包括预防或治疗糖尿病、血栓、肿瘤的药物——这和中国医保进行药品带量采购极其相似。
在未来可见的尽头，中美两国都将笼罩一层价格谈判的乌云。全球最大的两个生物医药市场，定价自由的机会将越来越少。
罗平提到，美国药品研究与制造商协会（PhRMA）作为美国最有影响力的行业组织，曾经通过游说的方式进行过殊死抵抗。为此，PhRMA已花费1.5亿美元四处公关，却难以改变这一定局。
PhRMA游说能力的下降和老牌药企行业话语权的跌落，与选民的钱包直接相关。在过去十年里，传统的大药企投资回报率呈现出断崖式下滑，越来越多的仿制药竞争、研发成本的门槛不断上升、开发成功率的降低都在加速着收益递减的速度。
与此同时，这几年，美国全球生物技术工业组织（BIO）在议会中的影响力却相对越来越大，会员中有大量正在开发首批产品的创业型公司——也许这也正是Medicare谈判药品中不包括小型生物技术公司产品的隐性原因。
从整个医药产业的格局来讲，big pharma将在最近两年面临价格调试和“专利到期潮”等一系列问题，biotech可能会趁此发起弯道超车。这样的变化可能会影响行业的集中度，药企规模效应也将不再像过去那样无往而不利。
一些企业希望能利用降价落地之前的窗口期加速上市，Robert Califf也在会议上不留情面地戳穿了他们的念想。他警告药企高管，不要采取任何可能使其数据的完整性受到质疑的做法。
“集采谈判可能是未来全球医药行业的趋势。美国的支付方一向非常大方。在过去，大家都觉得无论这个药怎么贵，罕见病， 孤儿药，只要有人需要，获批后自有病人协会的推动和医生处方的自由，总可以卖出去。但这并不符合医疗经济学的原则和国库有限的支付实力。过去大家不愿意相信这一点，但未来行业迟早要面对支付限制和管控这个事实。”罗平说。
不管如何，JPM会场上天空的乌云再一次印证了行业内部早已蔓延的忧思：靠美国市场的自由定价来支撑全球研发的狂欢是不可持续的。但这是一群乐观者， 他们看到的是代表财富的雨水给久旱的加州带来的运气，他们看到的是乌云后面创新带来的希望和阳光。
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