本文来自微信公众号:菠萝因子 (ID:checkpoint_1),作者:转座子,题图来自:《侏罗纪世界3》



免疫药物已经成为癌症治疗中非常重要的组成部分,最火的当然是PD-1/PD-L1类药物。


相对以前的化疗和靶向疗法,免疫疗法的抗癌原理截然不同:它并不直接攻击癌细胞,而是通过激活患者体内免疫系统来控制癌细胞生长。从疗效来看,免疫药物之所以被称为抗癌药物的革命,是因为它最大的优势是“广谱性”(同一种药物对多种癌症类型都有效),和“持续性”(一旦起效,疗效可能持续很长时间)


和所有抗癌药一样,免疫药物最初的试验针对的都是晚期患者,尤其是那些对其它药物已经耐药的患者。到目前为止,十多种上市的免疫药物已经获批用于几十种癌症的治疗,绝大多数都是晚期患者。


接下去,科学家最关心的一个问题,就是它对更早期的患者效果咋样?这些人能不能也从免疫药中获益?


早期肿瘤为啥也需要免疫治疗?


因为有些肿瘤虽然看起来是早期,但经历标准治疗(比如手术后),依然会复发。很多复发后,就进展成了晚期。


究其原因,当然是治疗的时候并没有完全清除癌细胞。这还主要不是医生技术不行,而是很多时候肉眼或各种检查都有局限,发现不了隐藏的坏蛋:有的肿瘤看起来没转移,但其实癌细胞早就恶化了,甚至已经转移。


所以,很多早期肿瘤也会被分为“低危”“高危”等亚型。


对于被定义为高危的早期肿瘤,除了手术,还经常会在手术前,或者手术后加上药物治疗,以扫清身体里转移或残留的癌细胞,降低复发风险。这些治疗被称为“术前新辅助治疗”和“术后辅助治疗”。


目前高危早期患者最常用的药物还是化疗,确实有效,但效果还不够满意,副作用也比较强。随着免疫疗法的出现,大家就在琢磨:如果能激活免疫系统,清除残留的癌细胞,是不是能进一步降低复发的可能性?


于是从多年前开始,各种针对早中期癌症的免疫临床试验如火如荼地开展起来了!


幸运的是,一些重磅的研究已经取得了成功,包括在乳腺癌和肺癌这样的大热门领域。



早期三阴乳腺癌,就是一种典型的具有高危亚型的复杂肿瘤类型。


大家应该知道,乳腺癌可以分为几种主要亚型,包括激素受体阳性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌等。在科研领域,三阴性乳腺癌备受关注,因为它目前整体治疗效果挑战最大,而且高发于年轻女性。中国好几位年轻的女明星就是因为它去世的,比如林黛玉的扮演者陈晓旭,去世的时候年仅41岁。


早期三阴乳腺癌有较高的复发风险,即使最好的医院,目前复发率也有30%左右,一般手术后三年内就会发生。而一旦复发,治疗效果就会大打折扣了。大家熟悉的青年歌手姚贝娜,就是因为早期三阴乳腺癌治疗后几年,肿瘤又复发而去世的。


2021年7月,美国FDA批准了K药(帕博利珠单抗)配合化疗,用于早期三阴性乳腺癌患者的治疗,降低高危患者手术后的复发风险。最近,中国也批准了K药用于肿瘤PD-L1阳性(CPS≥20)的早期高危三阴性乳腺癌治疗。


一直以来,手术前先使用新辅助化疗是降低这些患者复发的标准手段。现在免疫药物的加入,把效果进一步提高。


这次获批是依靠代号为KEYNOTE-522的大型临床试验中,1千多名早期的三阴性乳腺癌患者,随机被分到两个组,接受三个阶段的治疗:



大家能看出,K药的用法挺有意思的,手术前先用K药+化疗,手术后再补充单独的K药。


看着挺复杂,其实就是医生在目前化疗+手术的标准操作上,无论手术前后,都加入了免疫药物,想看看结果怎么样。


很幸运,试验取得了成功:加入免疫疗法后,患者的病理完全缓解率,还有无事件生存期两个重要指标都得到了显著提高。


以前研究发现,如果在手术前,药物就能让肿瘤完全消失(被称为“病理完全缓解”),那么治愈的概率将显著提高。在多种癌症类型中都发现,“病理完全缓解”的比例越高,整体治疗效果就会越好,更多患者能长期生存。


早期的三阴性乳腺癌中,以前老的化疗方案,病理完全缓解率只有40%左右,后来铂类化疗药加入后,把这个数据提高到了50%。


这次研究中,全部参与试验的患者病理完全缓解率,从化疗组的51.2%,进一步提升到了免疫联合组的64.8%。而在重点关注的PD-L1阳性(CPS)≥20的患者里,这个数据更是提升到了81.7%,比对照组高了18.5个百分点。


除此之外,患者无事件生存期也显著优于单独化疗。



无论美国还是中国,这次获批大概率会改变早期三阴乳腺癌的治疗标准方案。对于高危而且PD-L1阳性的患者,免疫+化疗会成为主流选择。更多早期三阴乳腺癌患者会获得临床治愈的机会。


从目前的发展趋势来看,在以化疗为主的传统治疗中,“免疫+化疗“这样的组合疗法已经成为越来越多病种的选择,无论是晚期还是早中期。



K药已经是全球卖得最好的抗癌药物,仅2021年就卖了172亿美金,非常惊人。这次获批已经是K药在中国的第10个适应症,也再次印证了免疫疗法广谱的特点。


国内上市的各种PD-1/PD-L1类免疫药物已经有10多个,这给患者带来了更多选择,也让价格降低了不少,但同时市场也变得比较复杂和混乱。经常有人问我,不同的免疫药物有没有区别?


答案是:肯定有,不能随便替换。大家还是应该“眼见为实”,看临床研究数据,优先使用客观证明有效,且副作用可控的药物。针对任何特定的癌症类型,已经获批上市的药当然是最好的。


另一个有趣的问题是:既然现在批准了早期三阴乳腺癌的免疫治疗,那体检查出来有乳腺结节,能不能也打点免疫药物,来防止进一步恶化?


现实中,由于免疫治疗使用越来越广,早就有人开始琢磨怎么把免疫药当保健品使用了。这个嘛,需要慎之又慎。


首先,目前没有证据显示免疫药物对控制良性肿瘤或者结节有效。第二,很多结节本来恶性程度就很低,而免疫药物既有副作用,又不免费,完全没必要冒险。


我们有理由相信,随着临床研究数据的更新,除了三阴乳腺癌,还会有越来越多早中期患者能从免疫疗法中获益,降低复发风险,实现临床治愈。


坚持科研,坚持规范治疗,更多癌症必将不再是绝症。


参考文献:

Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med 2020; 382:810-821

Event-free Survival with Pembrolizumab in Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med 2022; 386:556-567


本文来自微信公众号:菠萝因子 (ID:checkpoint_1),作者:转座子