本文来自微信公众号：深蓝观 （ID：mic-sh366），作者：谭卓曌，原文标题：《那些18A创新药企都还好吗？》，题图来自：《黑客帝国：矩阵重启》
2018年4月30日，港交所开启了25年来最大的上市制度改革——修订主板上市规则，新增第18A章，第一次对没有收入的生物科技类公司敞开了资本的大门。在港交所官网首页上，挂起了醒目而热闹的5个红色汉字：开启新时代。
仅仅7天之后，吴劲梓趁着这一波热潮带着尚未盈利的歌礼药业正式向港交所提交了上市申请书。
当歌礼成为第一个敲响港交所上市钟声的18A公司时，没有哪一家Biotech公司不艳羡公募市场带来的鲜花和掌声。
它站在了一个新的起跑线上——从港股上募集到31亿港元，是一级市场融资额的3倍之多，大幅扩大了现金流。这意味着，歌礼在很长一段时间里，可以全然没有后顾之忧地加速研发、扩大商业版图。
5家、9家、14家、20家……
赴港上市的Biotech公司逐年增加。截至2021年12月31日，18A生物技术公司的数量从0变成了48，这些公司从港股募资总额为1037.27亿港元。
但繁华的另一面是脆弱的。2021年下半年开始，创新药泡沫开始逐步破灭，叠加外部诸多因素，表现在二级市场上的是新股破发、市值缩水。之前预想的新药落地速度和回报达不到预期，而融资端这一块突然寒意渐浓，这对于18A们而言，是一场近乎绝望的生死考验。
近一个月来，34家18A生物技术公司公布了2021年业绩，绝大多数药企销售收入并未出现显著增长，但研发支出却在明显增大。其中，有8家biotech的现金不足以维持2.5年以上的研发投入，4家撑不过2年，只有8家实现了市值的增长，另外17家市值缩水平均比例达65%。
更难的，或许还在后面。
狂欢前奏
有人把18A分为四个阶段：探索期、狂热期、调整期和成熟期。这几个阶段，吴劲梓都经历过。但他从来没有想过，18A如今惨淡的境地，歌礼早在几年前已全部走了一遭。
2011年，吴劲梓辞去了葛兰素史克全球副总裁一职，归国创办了歌礼。当时的创新药市场并不如今天这般火热，吴劲梓根本融不到钱。很多投资人觉得“我不如去投房地产，做一款创新药太慢了”。
资本的冷板凳一坐就是四年。
“当时，我就做一个决定，自掏腰包。我把美国房子也卖掉了，再跟亲戚借钱。”这样的一个决定，让歌礼在创办三年之后，终于赢得了大投行高盛的认可。
再后来，政策、资本和人才在创新药行业路口交汇，一下子拱火了行业。2018年，两大交易所破天荒地对未盈利生物药企敞开了口子，一级市场的资本有了退出、变现渠道。在资本助力之下，创新药行业一时风光无两。
歌礼抢占18A第一把交椅之后，信达、百济紧接其后。一众已向港交所递交上市申请的生物医药公司，在排队长龙中纷纷等待上市。
短短几年里，吴劲梓感受到市场的明显变化：前几年还是无人问津，而现在很多投资人主动找到他说，“光做慢性丙肝不行，光做抗病毒不行，你一定要有PD-1。你们手上有钱，去做肿瘤或医美。”
PD-1，这一款牵动千亿市场的“万能抗癌药”，彼时在投资人眼中是一款足以掘金的大矿。
其实，在歌礼创办之初，摆在吴劲梓面前的有两个选择，要么去扎根慢性丙肝领域，要么去做当时还不热门的PD-1。当时，吴劲梓手上没有多少现金流，他选择了“小而美”的慢性丙肝市场。
港股18A开放之后，歌礼有钱了，团队的信心也拱起来。这意味着，歌礼有资本可以去投抗病毒之外的研发，包括PD-1。
融资像是一把双刃剑，有时候钱来了，但同时投资人也会给压力，而这种压力往往很难抵挡。吴劲梓做了一系列市场调查，一看PD-1太内卷了，咬牙跟股东说，不做。最开始管理层并不支持，跑来和他说，“你看这家公司又做PD-1，那家公司，我们可以比他快。”
“我说是的，你是比他们快，但前面已经有12家。”
但这个市场里，不是所有18A的biotech都这般冷静，PD-1的项目，仅仅是国内，便上了四十多个。
疯狂里的不安
PD-1的追逐，像是18A上市狂热的一个前奏，资本不愿意意识到，非理性的狂热势必带来急风骤雨。
“那几年太火了，火的原因并不是说我们能一下子把新药做出来，不是的。很多人投是因为，一年以后，公司估值至少增加一倍。”吴劲梓说。
这种疯狂有两种表现，首先是药企开始不计成本地花钱，不管公司需不需要，能融资的就一定要融资。当时市场更盛行的观点是，生物科技公司亏得越多，融得越多，市值就越高，不需要盈利。
无论是在港股还是科创板上市，当时行业的共识是，研发投入乘以一个数字，就是你的市值，不管效率和产出。“这种估值方式是错的，如果花钱效率不高，花钱再多也是浪费。”但热浪之下的冷水，往往会显得格格不入。
其次，license-in模式开始变味，行业逻辑脱离了制药本身。License in本身是围绕自己的核心管线去做一系列横纵向的布局，但在一个狂热的环境下简单粗暴地变成了一个药企估值增长、资本快速变现的“工具”。
歌礼最开始也会license in一些项目。2013年，为了公司发展需要，歌礼从罗氏引进了丙肝药达诺瑞韦。但到了后来，这件事扭曲成这个东西明明就值1000万美元，对方要5000万美元，而且还必须公告出来：这是中国引进最贵的一个药。
“国外新药项目的要价越来越贵，一期临床产品，首付就要5000万、6000万美金，还要付20%的专利分成。商业化落地之后，销售费用至少占到一半。药企怎么可能赚钱？”一位行业人士质疑道。
对于一些不差钱的药企来说，高价引进是一个划算的买卖，虽然耗资巨大，在资本市场上转眼至少增值一倍。一些囊中羞涩的药企只能望“价”兴叹，一合计，倾其所有引进项目后，还赚不来钱，这逼得它们不得不搞自主研发。吊诡的是，这样的企业反倒会被贴上一个“不敢冒险”的标签。
一位创始人愤慨道，不是引进模式不好，而是市场被搞坏了。“看看多少家在做PD-1，多少家在做CAR-T，多少家在肿瘤领域里浴血奋战、自相残杀。资本一热，一给钱，一群人扎堆挤在一个赛道、同一个靶点。现在市场下行，骨牌效应出来了，一个18A公司受影响，几乎所有都受影响。”
“从几千家几万家重复投。全世界也没那么多靶点，也没那么多投的东西。这么投下去，很多钱都砸掉，浪费了。”另一位药企创始人曾算过一笔账，美国一年审批通过的新药，最多也只有五六十个。但在国内，哪怕一级市场投的早期创新药公司，几乎都有四五个项目同时进行。
国内外，创新药的两种成长模式
泡沫最厉害的时候，是很多基金、CRO公司，都在投创新药。在行业看来，这是中国特有的一个现象。
做创新药，成为一个交易。资本涌入，一窝蜂地想通过上市去赚钱。第一轮，组织一个团队收购项目，如果第二、第三轮能转手出去，至少是赚钱的。
上述创始人提及，“如果一家创新药企确实扎实地立足研发，建立销售团队和企业文化，资本给它一些高的估值，再把这个公司做大，做成一个龙头企业，我觉得，这个狂热是有益的。”
但更多的狂热，也是一种资源挤兑。
一位行业人士指出，大基金扶持几个大药企走马上市，小基金去找几个海归也要做一个。狂热背后并不区分到底有没有真的技术，但项目是有限的、人才是有限的、医生/患者资源也是有限的，好的坏的项目一起上，带来的是价格不合理的上涨，大家的成本也越来越贵。
这种狂热，也让行业对中美两国Biotech成长模式、文化差异有了更深刻的理解。一个公司手握五六个项目，都希望在当中找到一个几率，能够把一个项目做起来，这是中国Biotech的常态。
美国Biotech公司创始人很多是从大学里出来的，或者有原生技术。他们不去追求1个Biotech要做10个项目，他的目的很简单——把一两个项目做好，卖给大公司，担任一个接力棒的作用。
这些公司的命运都是，到一定的时候被大药企收购，产品销售也归大药企。从来没有人会认为，一个百年老店式药企是从现在的这些Biotech公司中产生。
在国内，至少有一批Biotech公司认为，传统药企不是中国医药未来的方向。当一个Biotech公司在资本助力下，吞并其他小公司，增大体量、丰富管线之后，再把销售搭建好。也许有一天，市值会超过“老大哥”恒瑞。
行业处于上行阶段，这样的目标并非遥不可及。但二级市场倒挂、估值腰斩后，境遇就大不如前。
“一旦整个市场不好了，大家都看不到哪一家公司能脱颖而出。寄希望大公司来收购自己这点也不现实，因为这些领头羊的公司的现金也要先让自己过冬。”上述创始人说。
所有18A的困境
18A都开始走进行业的冬天，而作为18A第一家上市企业，歌礼也是最早遇到股价大跌。
耗时5年，歌礼成功研发出了丙肝新药达诺瑞韦。但在2019年的国家医保丙肝竞价谈判中，歌礼不敌吉利德与默沙东，失去了几乎整个中国丙肝市场。歌礼的股价一下子暴跌。
在达诺瑞韦产品上，歌礼倾注了了5年心血，上市前两年的销售业绩不错。但因为没有进入医保，等于说前功尽弃，一个产品废掉了。歌礼要面对的绝不仅仅只是失去一个产品的问题。第一，股价跌了，团队人心不稳。第二，外界开始质疑，管理层是否有翻盘的能力。第三，再融资的能力。
在港股上市期间，歌礼做了很多路演。按照中国慢性丙肝市场市场，达诺瑞韦在2018年一个疗程卖7万元，2019年降到6万元，再慢慢降到五万，这个药可以卖个七八年。正因为按照这个预测，歌礼估值达到了150亿港元。如今这种承诺和预测都很难兑现，投资人肯定是不满意的。
这种不被理解和认可的感觉，吴劲梓至今难以描述。他最不想看到的局面是，一家优秀创新药企的信誉、羽毛被损害掉。
舆论顾不了这么多。二级市场和行业逻辑往往是两条交错复杂的曲线，一旦二级市场上有了风吹草动，舆论的波涛会汹涌而至，这股浪潮会简单粗暴地给你臆测出一种符合短期预期的解释，一个创始人的心血和努力，在股市上并不会换来信任与同情。
股市，永远都只相信故事与预期。
一家18A上市公司董事长回忆道：“当时很多跨国企业人才到我这来，要求有股权。几年前本可以成为亿万富翁的股票，现在一文不值。最后，人才流动很大”
虽然二级市场受股民情绪牵制。但股价，仍旧是衡量企业价值的一个工具。当有一个声音不断告诉你，你的公司不值这么多钱，尽管你花钱的效率很高，但是你没能讲好一个大家都喜欢听的故事。吴劲梓坦言，这背后的压力是巨大的。
歌礼遭遇过的种种，自从2021年下半年开始，18A们也正在经历……
港股低迷、市场下行
市场为何开始下行？
歌礼的丙肝药错过进医保的机会，当时解读还是因为这个领域竞争过于激烈，但后来才发现，以医保谈判为代表的控费政策对创新药盈利预期压制，的才刚刚开始。
创新药高估值逻辑，自2015年的药审改革开始，它点燃了全行业对于创新药的热情。无论是投资人还是创始人，都坚信Biotech能取代跨国药企的中国市场。在这个逻辑之下，Biotech开启买买买模式，无论是美国二三期的临床，还是早期项目，都被纳入囊中，以盼早日上市。
当一款定价高昂的创新药做出来后，由谁买单，又成为无解的难题。如果新药都被医保谈判、纳入集采，正如歌礼达诺瑞韦被夹击之后，对创新药的打击是巨大的。
这意味着曾经被点燃的广大创新药市场，在实际落地过程中，因为医保谈判、集采落地，失去了盈利空间。当所有人看到的是创新药被打压价格，而非鼓励机制时，市场释放出了悲观信号。
如果刨掉PD-1的销售收入，中国这五年40个左右的新药平均销售额仅仅1.5亿元——这个数字令人震惊。当焦点放在最畅销的一款药的时候，忽视了很多创新药企并非专注于PD-1。这些公司产品将来在中国到底有多少大的市场？如果这些产品基本都没有高盈利的窗口期，甚至很快进入到集采，还能赚钱吗？
大家算不过来这个账，二级市场传递出来的信息就是看衰。
国内市场低迷之后，资本又开始青睐有出海能力的创新药企。一时之间，谁都幻想能把国产创新药卖到美国去。但信达生物PD-1出海受挫，又给了市场当头棒喝。
在国内赚不了钱，出海又被搁浅，创新药企的未来会在哪里？
港股持续低迷，这对于18A而言无疑雪上加霜。在2021年融资额上，纳斯达克以融资额994亿美元居首，其次分别为纽约交易所、上交所。港交所已经由第二跌至第四名。
一位投资人提及，美国创新药企也处于回落期。当海外基金对美国的Biotech也不看好，自然也不会加大对中国Biotech的投入。“很多投Biotech生物医药专项基金在撤出，甚至在卖空香港的股票。这背后虽然有宏观货币政策的影响，但除了mRNA、新冠抗体这种热点赛道，全球整个生物药领域融资热度确实在不断降温”。
资本转变，如何破局
资本的态度开始转变，现金为王、花钱效率高才是王道。
在过去，创新药企利用巨额的销售费用占领了一定的市场，尽管产品不赚钱或亏钱卖，但二级市场接受这样的逻辑。在他们看来，占领市场之后，将来是会赚钱的。于是一些企业不计成本地扩大销售，但这一套模式在今天将不受待见。
“过去几年，在18A市场上，投资人往往追求规模、市值。但从去年下半年开始，他们开始关注花钱和赚钱的效率。现在会去看，你有多少二期、三期数据，市场有多大，终于回归正轨。”吴劲梓提及，曾经被冷落的小众赛道，如今被资本认可为是值得探索差异化发展路线。
那些被宠坏的18A们原先习惯了大手大脚花钱，如今只能勒紧裤腰带过日子。
精准立项是控制研发成本的关键点，一位做研发的高管举了个例子，假如过去入组一个病人，药企要花费10块钱，现在只能花1块钱。以前资本市场只关注企业销售额，至于你花多少钱，是花100块买的，还是50块钱买的，都无所谓。
一位回国创业的CEO表示，刚开始做一些创新难度比较小的项目，希望能把公司立起来，往前推。但做到资本市场泡沫大的时候，自己是有雄心做一些first-in-class，将来在美国license-out，甚至跟大公司合作。基于前期的铺垫，会希望新项目设立之后，能做到行业领先。
“市场不好的时候，也不见得一定要砍掉这些新项目，至少这些项目布局，不会扩展得很厉害。一些一二期的项目，也会缩减一点。过去看很多license-in的项目，现在可能也不太敢下手。”
一位行业人士指出，VC来搭建的创新药企，往往估值很高，已经从市场上融了一大笔钱，不见得一定那么困难。而纯粹靠自主研发为主的创新药企，都是从两三千万人民币的估值慢慢涨上来的。这些公司从一级市场、二级市场拿到的钱并不多，受到的冲击会更大。
市值和流通量，这两个因素都会让估值在百亿以下的18A们重新考虑，在没有收入情况下，是等待被收购，还是选择涅槃重生？
也有在转型的企业。东曜药业在港股上市之后，交易量并不尽如人意。但它加大了在CDMO这一块投入，减少me-too方面投入。
更多的公司在寻求license-out。
2021年，亚盛医药与信达生物的“联姻”，加快了耐立克的商业化推广与销售，亚盛拿到了合作首付款3000万美元。这在童友之看来是一次漂亮的交易，公司总要靠一些方式来寻求资金进入。
“今年上半开始，18A会更困难，各家都会去自救，比如是把自己的投入放慢来过冬，还是把自己的产品license-out来过冬，还是寻求中国的传统药企来进行入资，这都是办法。”
至于未来前景到底如何，业内相关人士认为，二级市场的这些灾难还没有完全传递到一级市场，中国后续的Biotech可是一大堆，几千家都有。
传统药企机会可能来了。即便过去受集采影响，传统药企在经历转型阵痛，并不受二级市场待见，但与靠市场泡沫支撑、仍在亏损中的Biotech公司相比，传统药企有足够多的现金流。
或许，到了那些已经站在了对岸、成功完成转型的巨头们的时代了。
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