本文来自微信公众号：深蓝观（ID：mic-sh366），作者：秘丛丛，编辑：王晨，原文标题：《从圈外人的狂欢到冷静：AI制药，一场回归于药的渐进式变革》，头图来自：视觉中国
今年年初，赛诺菲与AI制药企业Exscientia达成了近400亿元的合作。实际上，AI制药的热度已然高涨了一段时间：在过去的2013 年到2018 年，全球出现了约300笔类似这样的交易。
交易背后，是被一个天文数字笼罩着寻找新药的科学家们：开发一种新药的成本约为26亿美元。花费巨大的背后，是长达十几年的慢慢上市路，在这期间高达90%的候选药物最终因安全性和有效性等问题而被放弃。
制药公司相信解决方案就在眼前，寻找新技术的辅助，寄希望于AI带来一个更快、更便宜、更有效的药物发现时代。
而AI制药这股热潮，国内药企也在追赶：去年12月，恒瑞医药与法国Iktos达成AI新药研发合作，加速小分子药物的发现和先导化合物的优化；今年1月，复星医药与英矽智能（Insilico Medicine）达成合作协议，共同推进多个靶点的AI药物研发。
生物医药领域里的钱，似乎又找到了一个新的突破口，疯狂地涌了进来。
所谓的AI制药，本质上指的是机器通过学习和挖掘数据，总结归纳规律以优化药物研发环节。
AI在医疗领域从来不缺少造势，它常被宣传为颠覆医药研发的破局神器。最早是在提高诊断速度和手术精确度方面搅出过不少水花，虽然这么多年，真正的颠覆性神话并未发生，但随着谷歌AlphaFold2在蛋白质折叠上的胜利，AI在制药行业重拾造神的可能。
神话还在路上，但近两年国内的资本已经它捧上神坛。砸钱砸钱砸钱，直接堆高了整个赛道的成长空间。问题也随之而来，这些公司讲着算法和算力的故事而被热钱环绕。
但现在资本的泡沫有了出清的迹象，AI制药到了自证技术实力的过渡期。作为创新药的命运共同体，验证技术硬不硬，研发结果是最有力的回答。因此此前这些原本是由计算机、生物信息专业人才攒出来的AI医疗公司，如今也开始大规模地招医学和临床人才。
如果说此前AI制药公司还能苟一苟，做一家基于AI的“CRO服务”企业，如今走到了难以回避的转型节点——能否成为一家有着“数字化平台”的biotech公司。搞计算机的如今也要和药物机理打交道，研发数字化的这几年，都发生了什么？
一、圈外人的狂欢
AI制药领域的转折点在2020年。
一方面疫情“黑天鹅”的搅局，众望所归的医疗领域被推到最前面，人们对于新技术在医疗上的应用需求变得急迫。另一方面，二级市场AI制药标的也都赶在了这一年上市，这一年有六家AI药物研发企业包括Schrödinger（薛定谔）、Relay Therapeutics、Lantern Pharma等，其中最火的薛定谔的市值在那时达到40亿美元。
据斯坦福大学发布《人工智能指数》报告显示，2020年投资于AI药物研发领域公司和项目的资金增至138亿美元，超过上一年同期的4.5倍以上。
国内稍显冷清，尽管没有企业上市，但一级市场迎来了融资大热潮。这一年也被称为中国AI制药的元年，该领域投融资额高达30亿元，同比增长近7倍。其中有代表性的像晶泰科技，以晶型预测起家，于去年8月完成了4亿美元D轮融资，投后估值超130亿人民币。
除了晶泰，一大批新公司如雨后春笋般涌现。它们大多都是在2018年前后诞生，即便刚成立才一两年，融资规模都超过了亿元级别，这个融资进度让很多biotech都羡煞不已。
但值得一提的是，这波狂热，其实是圈外人推起来的。“国内AI制药这一波创业浪潮，主要是由TMT基金主导的。”一位业内人士这样说道。而正因如此，也为日后AI制药的发展埋下了一些矛盾的伏笔。
图片来源：亿欧
的确，AI制药的崛起伴随的是人工智能技术的迭代——从机器学习算法和深度学习网络到自然语言处理模型。而谷歌DeepMind研发的AlphaGo、AlphaZero、AlphaFold1和AlphaFold2，特别是AlphaFold2 算法直接引爆了整个行业，猛然向一直以来平静的水面投下巨石。
AlphaFold2解决了生物学界50年的难题，从蛋白质空间预测上推动了大分子药药物的一大波跃进。一个医药行业的门外汉，直接给制药巨头一记重拳。
它们把地盘拱手让给了科技公司，当制药公司犹豫不决时，“Alphabet（谷歌的母公司）突然闯入并在它们的后院建立了营地。”哈佛计算生物学研究员 Mohammed AlQuraishi 在一篇博文中写道。
而它的野心不止如此，去年11月，Alphabet在英国成立了一家名为Isomorphic Labs的AI药物公司。DeepMind 的联合创始人兼首席执行官将担任该公司的临时首席执行官，利用AlphaFold2加速药物发现也成了水到渠成的事。
如果说开发AlphaFold是一次 “试水”，那么Isomorphic Labs的成立，则意味着谷歌正式下场、贴身肉搏，在AI制药领域开疆拓境。
一个明显的趋势是，在谷歌的周围挤满了 “非制药”科技巨头，比如微软、甲骨文、英伟达、亚马逊以及中国的腾讯、百度、字节跳动和华为等。它们凭借着算力和算法的优势，以半个专家的姿态躬身入局。
其中NVIDIA推出的Clara Discovery，通过GPU加速药物发现，吸引了以Schrodinger为代表的头部AI药物发现公司。另一个典型的例子来自Moderna，它利用亚马逊的 AWS 云平台加快其药物开发过程，在短短 40 天内成功研发出癌症疫苗。
国内的BAT巨头，也开始高薪挖医药和算法的交叉型人才，华为就药物研发算法工程师的岗位，开出了最高超百万的年薪。腾讯和百度甚至分别成立旗下AI制药公司——云深智药和百图生科。
鉴于不少制药巨头本就有AI药物研发部门，自此，AI制药的三大主力版图逐渐清晰，包括AI制药初创企业、科技巨头和制药巨头。与此同时，2021年国内该领域热度继续攀升，投融资规模再创新高，超过80亿元。
在biotech融资日渐趋冷之下，有着“增值焦虑”的资金们，纷纷都在找新的承载。
二、回到创新药的本质
炒作归炒作，但AI制药终究要面对一个问题：对于药物早期研发，到底能帮什么忙？
首先可以肯定的是，AI是可以帮助识别药物靶点，从数据库中找到匹配的分子，提出化学修饰建议，设计与合成化合物，预测ADME-T（药物代谢）性质和理化性质。其中关注较多集中在分子生成、分子活性以及ADME-T性质预测。
举个例子，在化合物筛选环节，MIT的研究人员训练了一个能够预测具有抗菌活性的分子的深层神经网络，几天内筛选超过1亿个化合物，按照模型的预测分数将化合物排名，最终确定了8种新的抗生素。
根据一份药物研发的AI报告，理想情况下，AI可以将公司的药物发现成本降低高达70%。
图片来源：健康界
此前的融资热浪中，“算法为王”的故事颇受投资者欢迎，AI的概念一抛，资金闻着味道就来了。多位采访嘉宾都表示，涌进来的热钱很大一部分源自TMT基金。
一位曾寻求过标的该类基金的投资人难掩兴奋，在他看来，投资AI技术和互联网本就是他们的老本行，AI制药是一个难得的机会，借此切入万亿规模的医药市场。而翻看过去两年的融资记录，不少初创企业的天使轮或pre-A轮的融资额达到亿元的规模，有的企业在不到一年的时间里完成两次融资。
图片来源：亿欧
如果AI和制药各处天平的两端，此时估值的逻辑还倾向于AI这一侧。大家更多地在讲算法和算力，阶段性成果多停留在“我有一个AI药物研发平台”，融资总是不难的。
“国内这些创业公司钱也没少拿，几年过去了，也没看见什么成果。其实想验证一个算法不需要花很多年，可以先做细胞学试验。为什么大家都不去做这种验证，只是在讲自己的算法更厉害。”一位投资人说出了自己的疑惑。
“说是搞制药，但至少一半的创始人都是AI出身，并且有好几个创始人都是MIT出身。”一位业内人士观察到，好像只要认准了MIT总不会错的。不少基因是AI的公司，其融资估值远高于创始人为医药背景的企业。
但一些变化已经悄然发生。
首先是国内行业独角兽晶泰科技的上市一波三折。去年下半年，有媒体报道，晶泰科技赴美上市遇阻转向港交所。它去年据报道可能还完成了一轮融资。
另一面，作为第一家计算药物研发的上市公司，薛定谔已从2020年年末的60亿美元市值，骤降到如今的20亿美元左右，市值缩水三分之二。除了薛定谔，最近两年上市的13家AI制药公司（截至今年3月1日），股价跌幅最大的已经超过90%，最小的也有30%。
这两大风向标的变动，也渐渐在一级市场泛起涟漪。有投资人已经不再看新冒头的企业，坦言出现了“审美疲劳”——技术和应用出现同质化趋势，“除非你的管线有实质性进展。”
这直指AI制药企业的重新定位：AI是加成，本质应该是一家创新药企业。
“AI制药的本质还是制药，谁能够做出新药来，谁的技术就是ok的。这也是现在唯一的评价标准和（投资）逻辑。”平台的技术是否过硬，现在需要用成果说话了。这个成果可以是合作管线，也可以是自研管线的研发推进。
实际上，这也承载了AI制药企业的主要商业模式：一种是提供软件平台服务为主的SaaS供应商，最为典型的就是薛定谔；一种是为药物研发公司提供外包服务的AI-CRO模式，共同推进管线的开发；一种是研发内部管线的biotech。
针对后面两种，“那么它自己就是一家创新药企业，对它的价值判断就按照创新药的标准，AI顶多会有一个加分项，内核还会是一个个管线”。浙工大智能制药研究院院长段宏亮表示。
因此，现在最新的故事开始强调“自研+合作”的新药研发。
“所有人都在讲我要做新药，中国这些biotech公司都没做出什么好的新药，你一个做AI的也要做新药。到时候拿不出好的成果，也拿不到融资，泡沫会挤得更快。”一位投资人这样说道。
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实际上，由CADD（计算机辅助药物设计）起家的薛定谔早在上市前，就转变思路开启新药研发业务。目前，它计划在2022年向FDA提交三份新药申请。
如果只靠着此前的软件服务，其营收的天花板几乎固定，维持在几千万美元的水平，而增加了新药研发业务后提高了天花板——通过外部合作，一般能获得首付款甚至里程碑付款等。根据2021年的财报，薛定谔在药物发现领域的收入预计2200万美元至3200万美元。
“软件卖得再贵，也不像office有千万甚至上亿的用户。即使全世界200个药厂都用你的软件，一年服务费50万美元，也就1亿美元。但软件的维护成本也是非常高的。所以专业软件的市场不大，利润也不大”。一位业内人士表示，这个行业卖软件的公司基本就是维持公司的生存。
实际上，相比于合作开发药物，自研管线的阶段性成果鲜有进展。除了薛定谔，2020年英国的AI制药企业Exscientia开发的临床前候选化合物进入到临床阶段。另外，Insilico Medicine利用AI发现新机制特发性肺纤维化药物，在不久前已展开 I 期人体实验。
一家企业的创始人曾透露：“天使投资人和第一轮投资人希望我们做药，但是第二轮投资人最开始建议我们做服务。”后者如此提议的原因是，如果按照CRO公司的收入算估值，那么估值相对较高。
“这是很好的商业思路，但靠卖服务赚钱需要大量的人。”他接着说，比如招聘100个硕士、20个博士，就要不停地接单子做，十几年前还有工程师红利，现在人力成本也变高了。
另外AI新药研发技术还不成熟，需要提供优质的创造性服务才有一定的成功率，服务成本很高，很难有利润。“AI制药的出路还是对新药研发产生实质性贡献，落地为医药产品服务患者。”
三、AI的“快”和制药的“慢”：一场渐进的变革
段宏亮参加过不少行业会议和论坛，他看到大部分创始人都是30多岁的年轻人，一个50多岁的人坐在上面会显得有点格格不入。这和制药行业几乎每家公司的CEO都是50岁以上，都是有经验的科学家的景象完全相反。
这也是这个行业拧巴的地方，其中一个重要原因是背后TMT基金的投资风格。它们沿袭了互联网思维——砸钱快速迭代，投年轻人干这件事最合适。
带着自己鲜明的风格， TMT基金在AI制药领域跑马圈地。“先用资金把你堆成头部，很直接很‘暴力’，缺技术买技术，缺团队买团队。”上述业内人士解释，共享单车就是一个很好的证明，它们能在几个月内砸钱烧出头部选手，但是反观医药，几个月化合物可能都没合成出来。
可以说，AI制药兼具了快和慢的两个面向。一面是互联网唯快不破，一面是制药行业的十年磨一剑。“两种思维的碰撞非常激烈，现在AI制药试图去找一个平衡点。”
而这种平衡的矛盾已经显现在科技巨头的跨界上，有业内人士透露，一家国内较大的互联网公司，其合作项目方的业务反馈不太好。“算法能力是很强的，但是AI和制药，中间的鸿沟很大。”
“对于它们来说，立项三个月之内就想看到成果，半年就要有milestone（里程碑）”。如果这个AI制药相关的部门不能证明自己，一年后可能就解散了。
实际上，AI制药领域的天才刚刚亮，但在他们看来，这一天已经过去了。之所以有这样的认知差距，主要在于这本来就不是其主营业务，无法为了AI制药一个部门，破坏公司部门孵化的节奏和效率。“按理说，它们该对标谷歌DeepMind这样的企业，做有情怀的事情。”
AI在其他领域带去的大变革，比如金融、制造、企业安全等领域，并没有发生在制药领域，至少目前还没有看到。究其根本，是因为数据和算法同质化严重。可以说，技术壁垒大同小异。
目前行业内使用的算法和数据多是公开的，使用的公开数据主要来自PubChem、ChEMBL等。就算拥有专利，也阻止不了类似的算法产生类似的模型。
数据数量少，数据质量也无法保证。“如果不仔细检查数据、规范化数据，也不过是‘垃圾进，垃圾出’， 最后得到的结果也是自欺欺人。”而大量优质的数据是封闭的，掌握在药企自己手里，它们不会轻易分享，也存在产权保护问题。
算的结果不准，也是很多药企不想买单的原因。“原来研发药物要花1000万，你说能帮我省下500万，但你也无法保证真的能省。”
为了弥补数量上的不足，有些AI制药企业自己做干湿试验结合、积累数据。此前大多数的AI制药企业，其实并没有做湿试验的能力，因为它没有相关设备，有的就是电脑和服务器。
一位业内人士最近感叹，以前常常看到AI制药企业们高调宣传融资，宣传稿满天飞，现在融到钱后也都在慢慢修炼内功了。当浮躁退去，AI制药也终将回归做药的本质，它也将和创新药一荣俱荣、一损俱损。
整个创新药领域低垂的果实“几乎被采摘殆尽”， 很典型的就是大家都扎堆在热门靶点如PD-1。人类累计发现的新药不过1000多个，分布在几百个靶点上。新药研发常有 “坐得十年冷板凳”，很多时候依赖的是研究人员的灵感和运气。
AI这样的技术闯入，有望改变这一点，AlphaFold2就是一个例证——不再盯着低垂的果实，而是摘得高处的果实。
但放眼全球，AI制药领域都处在较早期发展的阶段，国内更是如此。预期一场未知的大变革还有点早，不如期待渐进式的进步和惊喜。
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