本文来自微信公众号：奇点网 （ID：geekheal_com），作者：谭硕，原文标题：《屡登顶刊，参与多种癌症，热门靶点IDH1到底有什么奥妙？丨全力纳“罕”》，头图来自：视觉中国
2022年2月9日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准又一种抗癌新药——IDH1抑制剂艾伏尼布（Ivosidenib）上市，用于治疗采用经充分验证的检测方法，诊断携带IDH1突变的复发或难治性成人急性髓系白血病（AML）患者。
AML是成年人发病率最高、预后最差的白血病类型[1]，艾伏尼布的获批无疑是携带IDH1突变患者的及时雨。而事实上，IDH1突变的靶向治疗仅用十余年就发展成熟，这既反映了精准医学的迅速发展，也体现了它重要的治疗价值。
所以这一次，奇点糕就要从IDH1突变的发现开始，讲述又一个精彩的故事了。
一朝成名天下知
IDH的全称是异柠檬酸脱氢酶（Isocitrate dehydrogenase），参与细胞有氧代谢过程中的三羧酸循环，生理意义颇为重要。而第一篇提示IDH1突变与疾病有关的论文，就登上了大名鼎鼎的《科学》（Science）[2]。
然而看论文标题，却看不出与IDH或是白血病有关的迹象……没错，这是一项利用当时快速发展的基因组测序技术，对人类乳腺癌和结直肠癌进行的测序研究，而IDH1突变只出现在1例结直肠癌患者中，所以也就在论文附录露了个脸[2]。
不过两年之后，IDH1突变就真正走到了舞台中央：开展上一项测序研究的美国约翰·霍普金斯大学团队，把目标转向胶质母细胞瘤（GBM），利用全外显子组测序技术，在149例肿瘤样本中检出18例（12%）IDH1-R132位点突变[3]。
研究中检出的IDH1突变，多见于年轻、肿瘤为继发性的患者，且携带突变患者的中位总生存期（OS）达到3.8年，比IDH1野生型患者1.1年的中位OS好得多（HR=3.7， P<0.001）。这也就意味着，IDH1突变可能影响了癌症的疾病进程。
接下来的2009年，又有三项与IDH突变有关的重磅研究登上顶级期刊：继续钻研的约翰·霍普金斯大学团队发现，编码IDH1的同功异构酶——IDH2的基因，在部分癌症中也会突变；另一支美国团队则首次在AML中检出IDH1突变[4-5]。
（图片来源：NEJM）
而最后一项发表于《自然》的研究，则初步明确了IDH1/IDH2突变的促癌机制，明确了开发靶向治疗的必要性。从发现IDH突变到靶向治疗启动研发，不过用了短短三年，“一朝成名天下知”大概就是如此。
从供能到促癌，只是代谢的“一念之差”
前面奇点糕也提到，IDH1/IDH2酶正常情况下会参与人体能量代谢的核心途径——三羧酸循环。具体来说，这两种酶是三羧酸循环中的限速酶，参与异柠檬酸氧化脱羧产生α-酮戊二酸（α-KG），并将NADP+转化为NADPH的过程。
为了不让大家回忆起生化这门课程相关的痛苦记忆，奇点糕就用下面这张图取代冗长的文字说明吧……要说IDH1和IDH2的区别，主要就是前者位于细胞质内和过氧化物酶体中，而后者是在线粒体内，但它们的生理作用基本相同[6]。
（图片来源：Annals of Oncology）
不过一旦发生功能获得性（Gain-of-Function）突变，例如IDH1典型的R132位点突变，那情况就完全不同了。如上图所示，IDH1/IDH2会进一步以α-KG为底物，催化生成大量的促癌代谢物（Oncometabolite）D-2-羟基戊二酸（D-2-HG）[7]。
D-2-HG在结构上与α-KG高度相似，因此二者之间存在“竞争性抑制”关系，当D-2-HG大量生成并累积时，它就会结合并抑制多种α-KG依赖性酶，从而介导组蛋白/DNA异常超甲基化、染色质重构等细胞表观遗传层面的显著异常。
此外，D-2-HG还可能通过阻断细胞分化，导致代谢重编程及线粒体功能异常，参与癌症的发生发展，其整体促癌机制非常复杂，至今仍未完全阐明[8]。近年来还有研究显示，D-2-HG可能导致了GBM等肿瘤的免疫微环境整体“偏冷”[9]。
（图片来源：Nature Reviews Clinical Oncology）
总之，D-2-HG这个促癌代谢物不是什么好东西，往死里打就是了，而从源头针对因基因突变而功能异常的IDH1/2酶，理论上就能阻断D-2-HG的产生，也算是对着“病根”直接出招了。
而不断深入的研究发现，针对IDH突变开展靶向治疗，能够惠及的癌症类型还不止前面提到的GBM、AML两种，甚至可以说是专打“罕见癌症”了。
罕见癌症治疗的“破局利器”
自从IDH1/2突变的意义被明确后，全球各地就有大量研究，分析了它们在不同癌种中的突变频率，二代测序（NGS）技术更是大大推动了研究进度。但时至今日，各项研究的结论基本一致：IDH1/2突变及其集中出现的癌症，都不算常见。
例如2021年南京医科大学团队汇总了20种常见实体肿瘤、共2.8万余名患者的NGS测序结果，发现IDH1/2突变加在一起的发生率也只有1.3%，在肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌等实体肿瘤中的突变频率都只有0.5%-3%[10]。
在这项分析中，IDH1/2唯一突变频率超过5%的实体肿瘤，则是发病率较低的胆管癌，这也是较早被确认存在IDH1/2突变的瘤种，不同研究报告的突变频率约为3%-22%，突变多见于肝内胆管癌患者[11-12]。
（图片来源：Molecular Genetics & Genomic Medicine）
在较早检出IDH1/2突变的AML中，IDH1/2的突变频率约为20%[13]，且两种突变一般不会同时出现；而在胶质瘤方面，IDH1/2突变主要见于继发性GBM，以及少突胶质细胞瘤/星形细胞瘤等低级别恶性胶质瘤[14]。
此外在软骨肉瘤（38%-86%）、鼻窦未分化癌（SNUC， 49%-82%）、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL， 20%-30%）等罕见肿瘤中，IDH1/2的突变频率也较高[8]。而且AML、胶质瘤、胆管癌及后面几种罕见小众肿瘤，都非常缺乏精准治疗手段。
（图片来源：Nature Reviews Clinical Oncology）
进入21世纪第二个十年的癌症精准治疗，当然不能对这些患者迫切的治疗需求视而不见。已有多种靶向IDH1、IDH2的小分子抑制剂药物在国外获批，治疗AML和胆管癌，填补了多种癌症精准治疗手段的空白。
像奇点糕此前提到的艾伏尼布，作为全球首个获批的IDH1小分子抑制剂，最早于2018年7月获美国FDA批准，治疗复发或难治性AML；随后在2019年5月获批一线治疗≥75岁，或因合并共病无法耐受强化诱导治疗的AML患者。
中华医学会/中国临床肿瘤学会（CSCO）等国内AML相关指南也已推荐，对AML患者检测IDH1突变，提供靶向治疗机会。此外，艾伏尼布还在2021年8月获美国FDA批准治疗局部晚期或转移性胆管细胞癌，因此它已有胆管癌和AML两个瘤种的三项适应证。
艾伏尼布在不同瘤种、不同应用场景的临床研究还在不断推进之中，近期报告阳性结果的临床III期AGILE研究，就是它在治疗AML当中的又一次重要成功。
参考文献：
1.Khwaja A， Bjorkholm M， Gale R E， et al. Acute myeloid leukaemia[J]. Nature Reviews Disease Rrimers， 2016， 2(1): 1-22.
2.Sjöblom T， Jones S， Wood L D， et al. The consensus coding sequences of human breast and colorectal cancers[J]. Science， 2006， 314(5797): 268-274.
3.Parsons D W， Jones S， Zhang X， et al. An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme[J]. Science， 2008， 321(5897): 1807-1812.
4.Yan H， Parsons D W， Jin G， et al. IDH1 and IDH2 mutations in gliomas[J]. The New England Journal of Medicine， 2009， 360(8): 765-773.
5.Mardis E R， Ding L， Dooling D J， et al. Recurring mutations found by sequencing an acute myeloid leukemia genome[J]. The New England Journal of Medicine， 2009， 361(11): 1058-1066.
6.Dang L， Yen K， Attar E C. IDH mutations in cancer and progress toward development of targeted therapeutics[J]. Annals of Oncology， 2016， 27(4): 599-608.
7.Dang L， White D W， Gross S， et al. Cancer-associated IDH1 mutations produce 2-hydroxyglutarate[J]. Nature， 2009， 462(7274): 739-744.
8.Pirozzi C J， Yan H. The implications of IDH mutations for cancer development and therapy[J]. Nature Reviews Clinical Oncology， 2021， 18: 645-661.
9.Du X， Hu H. The Roles of 2-Hydroxyglutarate[J]. Frontiers in Cell and Developmental Biology， 2021， 9: 486.
10.Shen D， Zhang J， Yuan K， et al. Landscape of IDH1/2 mutations in Chinese patients with solid tumors: A pan‐cancer analysis[J]. Molecular Genetics & Genomic Medicine， 2021: e1697.
11.Kipp B R， Voss J S， Kerr S E， et al. Isocitrate dehydrogenase 1 and 2 mutations in cholangiocarcinoma[J]. Human Pathology， 2012， 43(10): 1552-1558.
12.Kim N I， Noh M G， Kim J H， et al. Frequency and prognostic value of IDH mutations in Korean patients with cholangiocarcinoma[J]. Frontiers in Oncology， 2020， 10: 1514.
13.Duchmann M， Micol J B， Duployez N， et al. Prognostic significance of concurrent gene mutations in intensively treated patients with IDH-mutated AML: an ALFA study[J]. Blood， 2021， 137(20): 2827-2837.
14.Han S， Liu Y， Cai S J， et al. IDH mutation in glioma: molecular mechanisms and potential therapeutic targets[J]. British Journal of Cancer， 2020， 122(11): 1580-1589.
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