本文来自微信公众号：菠萝因子（ID：checkpoint_1），作者：80后菠萝博士，题图来自：《蓝色生死恋》
被误解的白血病
要说中国老百姓最熟悉的癌症类型，恐怕要数“白血病”了。而且在很多人心中，都认为白血病是绝症，得了就死定了。
为什么有这个印象呢？主要是因为电视剧看多了，尤其是日剧和韩剧。据统计，中日韩三国有几百部影视作品里的男女主角都死于白血病。长期洗脑让大家坚定地认为，白血病是治不好的。
70-80年代火爆的日本电视剧《血疑》中，女主就得了白血病，俗称“血癌“。那时候白血病确实非常难治，生存率很低。编剧需要主角得一个和辐射相关的重病，而且“血癌“这个名字老百姓特别容易理解，于是就拿来用了。
但30多年过去了，情况早就变了，编剧和老百姓的观念都必须得更新一下。事实上，白血病整体已经是生存率最高的癌症类型之一。
其中一些亚型，比如儿童中的急淋白血病（英文缩写ALL），和成人里的慢粒白血病（也叫慢性髓细胞白血病，英文缩写CML），现在的五年生存率都高达90%以上，白血病早就不是绝症了。
有趣的是，这俩白血病生存率高，原因是截然不同的：儿童急淋白血病主要是靠化疗和干细胞移植的进步；而慢粒白血病则是靠不断推陈出新的一代、二代、三代靶向药物。
慢粒白血病可以分为慢性期、加速期和急变期。一旦进入急变期，病情迅速恶化，治疗就会非常困难。因此，尽量延长疾病在慢性期和加速期的停留时间，对控制疾病进展，提高患者生存期非常重要。
慢粒白血病90%以上都是因为BCR-ABL融合基因突变导致的，出现这个突变，就会让一些血细胞恶化，失控生长。针对这个突变，科学家用了数十年时间，终于开发出了靶向药伊马替尼。它能有效抑制突变基因的活性，是历史上第一个真正意义上针对肿瘤突变基因开发的靶向新药。
著名的电影《我不是药神》里，他们去印度买的药，就是伊马替尼。
2001年，伊马替尼的横空出世，让慢粒白血病的5年生存率从30%一跃到了90%，彻底改变了这群患者的命运。20年以后的今天，最早服用这个药物的患者中，多数依然还活着，而且很多都在正常工作，结婚生子。
曾经致命的一种白血病，成了慢性病。
二代和三代靶向药的出现
科学没有止步于此，因为还有病人需要帮助。
和别的靶向药一样，伊马替尼也会面临耐药的问题。虽然多数慢粒白血病的患者使用伊马替尼后能长期生存，但还是有不少人没有那么幸运，最主要的原因就是耐药导致的疾病进展。
研究发现，很多耐药是因为肿瘤细胞的BCR-ABL基因又发生了新的突变，导致伊马替尼无法再起效，其中常见的类型包括T315I突变、E255K突变等。
怎么办呢？开发新一代靶向药。
在伊马替尼出现之后几年，二代靶向药就开始逐步问世，比如尼洛替尼、达沙替尼、伯舒替尼等。随着二代药物上市，一部分使用伊马替尼耐药的患者又能重新获益，甚至长期生存。
但二代药物也解决不了所有的问题，最让人头痛的就是T315I这个突变。研究发现，携带这个突变的癌细胞对所有的一代和二代药物都耐药。
又怎么办呢？继续开发三代靶向药，主要目标就是攻克难搞的T315I突变。
虽然几年前已经有三代靶向药在海外上市，但中国没有。所以长期以来，携带T315I突变的中国患者一直面临着无药可医的局面。直到去年11月，国产原研的三代靶向药奥雷巴替尼在中国获批上市，才填补了这个空白。
奥雷巴替尼是个“Born in China, made in China”的抗癌新药。它最早的化合物来自国内的研发团队，后来由中国药企开发。我看到最近的一个采访，奥雷巴替尼的研发从2008年立项、2013年开始临床前试验、2016年进入临床试验，再到2021年上市，整整经过了13年。抗癌新药研发难度可见一斑。
在最近结束的2021美国血液学会年会上，奥雷巴替尼的最新数据被公布。
抗癌药物最重要的指标之一是看生存期，奥雷巴替尼用于慢性期患者的时候，24个月的无进展生存率达到91.9%，总生存率为95%。在用于更危险的加速期患者时，24个月的无进展生存率为61.8%，总生存率为69.1%。
对慢粒白血病药物，还有几个特殊的指标很重要，比如完全血液学反应率（CHR），完全细胞遗传学反应率（CCyR）等，具体解释比较复杂，但大家只需要知道，这些指标都是描述一个药物杀灭和控制白血病细胞的效果，数字越高，效果越好。
奥雷巴替尼用于慢性期患者的时候，中位持续治疗25.8个月，可评估的患者中完全血液学反应率（CHR）达到100%，主要细胞遗传学反应率（MCyR）为81%；用于加速期患者时，中位持续治疗时间19.7个月，主要血液学反应率（MaHR）为74%。
简单地说，无论是面对慢性期还是加速期的患者，奥雷巴替尼都展现了不错的效果。和国外的同类药品比起来，安全性看起来还有一些优势。随着这个药的获批，中国患者朝着把慢粒白血病变成慢性病的目标，又更进了一步。
大家肯定会问，现在这么多一代、二代、三代的靶向药，慢粒白血病患者应该怎么选呢？是一代用了换二代，二代用了换三代么？
目前，中国患者的一线用药，可以考虑一代或者二代靶向药，很多患者可以长期获益。但如果一线治疗效果不好，出现警告或耐药，则建议做基因检测，根据检测结果来精准评估应该如何换药。如果确实是T315I突变，那就应该直接考虑三代药物。
除此之外，骨髓移植或者化疗也是可能考虑的方案。
未来展望
癌症治疗在过去几十年发生了翻天覆地的变化。
已经很难想象，40年前，白血病基本是绝症，很少有患者能活过5年。20年前，慢粒白血病患者主要靠干扰素和化疗，治疗效果差，而且副作用强。
到现在，慢粒白血病患者已经有了近10个新型靶向药，从一代、二代到三代。癌细胞不断突变，试图逃脱抗癌药的抑制，而科学家也针对性地开发着新的靶向药，和癌细胞进行“猫和老鼠”的游戏。
随着这些靶向药的出现，只要按时服药，规范随访、定期监测、及时检测，很多慢粒白血病患者的寿命可以和正常人群没有什么区别。
只要大家能满怀信心，认真学习，在精准医疗和规范诊疗的指导下正确用药，不耽误治疗，越来越多的癌症就会成为慢性病。
致敬生命。
参考文献：
1. Chronic myeloid leukaemia. Lancet. 2015 Apr11;385(9976):1447-59.
2. Inhibitors of ABL and the ABL-T315Imutation. Curr Top Med Chem. 2008;8(10):905-21.
3. Novel BCR-ABL1 tyrosine kinase inhibitorsin the treatment of chronic myeloid leukemia. Expert Rev Hematol. 2021 Oct20;1-4.
4. Updated Safety and Efficacy Results ofPhase 1 Study of Olverembatinib (HQP1351), a Novel Third-Generation BCR-ABLTyrosine Kinase Inhibitor (TKI), in Patients with TKI-Resistant Chronic MyeloidLeukemia (CML). ASH abstract #311, 2021
5.Updated Results of Pivotal Phase 2 Trialsof Olverembatinib (HQP1351) in Patients (Pts) with Tyrosine Kinase Inhibitor(TKI)-Resistant BCR-ABL1T315I-Mutated Chronic- and Accelerated-Phase ChronicMyeloid Leukemia (CML-CP and CML-AP). ASH abstract #3598, 2021
6. 中华医学会血液学分会. 慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南（2020年版）, 中华血液学杂志,2020,41(05): 353-364.
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