本文来自微信公众号：深蓝观（ID：mic-sh366），作者：秘丛丛/方澍晨，题图来自：《一代宗师》


2021年12月20日，投资者还在百济科创板上市破发的阴影里龃龉不前，百济已经告别IPO向着下一站进发：与诺华达成合作协议，29亿美元将TIGIT抗体授权给后者。


这是百济与诺华的又一次肿瘤领域的大手笔联姻。


诺华，曾经一度是超越辉瑞坐拥全球第一制药公司的大型医药集团，在这两年快速变化的生物医药行业显得格外焦虑：先是拆分了爱尔康的业务；后来又卖掉了罗氏207亿美元的股权；最近又传出欲出售仿制药业务部门山德士。


诺华是半个多世纪以来最擅长分化和整合的制药巨头，从上个世纪末的汽巴-嘉基（诺华的前身）公司的分分合合，到14年与GSK大规模交换资产，每一个动作频频的背后，都反映了整个时代的一丝动荡和不安。


而卖掉罗氏股份、拿到不少现金的诺华，也加快了其并购的进程。但和以往不一样的是，这一次参与到全球生物医药资产改弦易辙的大浪潮中，多了一个重要玩家——中国。


借着资本的光环和监管的改革，中国的大批生物药企乘着东风疯狂向前迈进，一下子把大分子、小分子，疫苗甚至是细胞和基因治疗赛道全都做成了红海行业，竞争激烈的背后也是项目遍地、琳琅满目。因此错过了整个大分子药的诺华，索性也来到了中国挑分子拿回家开发了。


而百济神州是被资本簇拥得最为热烈的那一个，无论是产品还是门面，基本能对标海外大厂。在刚拿完最新的一大笔融资之后，急需下一个故事来支撑自己。


所以这次合作，无论是对于刚刚在第三地上完市的百济，还是欲加速整合的诺华，都多了一层意义。


下一个PD-1？


PD-1的费用已经接近2万一年，要知道刚出来的时候是2万一瓶。价格竞争激烈的背后，是因为免疫治疗市场的的确确是个大领域。但PD-1市场已“死”，于是大家都在找新的免疫产品。


TIGIT抗体是近两年最被看好的“候选人”之一。


TIGIT（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains），是一种在淋巴细胞中表达的共抑制受体。TIGIT蛋白可以和肿瘤细胞上高表达的PVR受体相结合，从而直接抑制NK细胞和T细胞对肿瘤细胞的杀伤功能。对TIGIT和PD-1/PD-L1双通路的阻断，能够更大程度上解除免疫细胞的抑制状态，让免疫系统发挥更强的杀伤作用。


这是一个比较年轻的靶点。


2009年，罗氏子公司基因泰克的研究团队才首次发布关于该靶点的论文，指出其理论上应该具备治疗肿瘤的潜力。


之后几年，随着K药、O药上市，肿瘤免疫变成一个热门领域。这期间，TIGIT靶点的相关数据陆续披露，不过各种指向仍然停留在“有潜力”这一层面，而且信号通路相对复杂、主要作用机制上不清晰，因此并未引起业界重视。当时，各大药企正紧盯着PD-1这个已被证明的靶点，加紧布局。


直到2016年5月，罗氏宣布首款TIGIT药物Tiragolumab开始一期临床试验，初步验证了其成药性，该靶点才正式开始引起广泛关注，针对它的开发热潮开始了。


到如今，全球范围只有四家企业的TIGIT抗体药物进入了三期试验阶段。其中进展最快的是罗氏，其Tiragolumab已于2021年1月已获得FDA授予的突破性药物资格。此外，默沙东的vibostolimab（MK-7694）、百济神州本次交易的这款BGB-A1217、Arcus Biosciences的AB154，也位列该领域的第一梯队。


单药一直没什么好的反馈，但去年罗氏的Tiragolumab在ASCO上和T药（PD-L1）联用的惊艳数据公布后，TIGIT便正式登上热门靶点C位，成为不少投资人和分析师眼中的“重磅炸弹”。


因此，各大公司也都加快了自己的布局进程。


阿斯利康于去年10月与Arcus合作启动一项3期临床试验，评估Arcus在研抗TIGIT抗体AB154联合PD-L1抑制剂治疗不可切除的III期非小细胞肺癌患者的疗效。


BMS除了有一款自研药物在临床I/II期之外，还于2021年5月，花费2亿美元和最高达13.6亿美元的里程碑付款引入一款处于临床前研究阶段的药物——Agenus公司的TIGIT双抗AGEN1777。


2021年6月，GSK也进入了这个领域。它和iTeos Therapeutics达成一项15.6亿美元的授权协议，共同开发和商业化抗TIGIT单抗EOS-448。该产品当时还处于临床I期研发阶段。


吉利德与Arcus共同开发了AB-154。随后，吉列德还在2021年11月获得了该公司的两款靶向TIGIT的单克隆抗体domvanalimab和AB308。


百济神州在全球属于TIGIT第一梯队，在中国也是最早开始布局TIGIT的企业之一。


本次与诺华合作的ociperlimab（BGB-A1217），1期临床试验早在2019年8月即已开始。多家中国药企的布局则相对慢了一步。如今，信达、君实的相关药物均处于临床1期，恒瑞的相关药物还处于临床前研究阶段。


显然，百济神州十分看重TIGIT的市场前景。据其近日的A股IPO招股书，它给TIGIT的研发费用预算是17.4亿元，这笔钱已经高过了PD-1的研发费用预算（11亿元）。


所以，诺华拿下这款分子，除了自身需要之外，大概也是看上了百济在它上面下的重注，诺华直接捡现成的，还不需要付出时间成本。


诺华的自我救赎


早在今年1月，百济神州宣布与诺华就其抗PD-1单抗替雷利珠单抗在多个国家的开发、生产与商业化达成合作与授权协议，总交易金额超过22亿美元，创下了当时国内单品种药物授权合作金额最高记录。


作为肿瘤免疫疗法（IO）的“基石”，抗PD-1单抗是当下泛肿瘤治疗的基础。如今PD-1/L1抑制剂竞争日渐白热化，PD-（L）1+TIGIT的联合治疗开始成为药企竞争的一个焦点。


在手握基石药物后，此次诺华又将TIGIT单抗收入囊中，一方面这是上次合作的深化延伸，另一方面也是构建其肿瘤免疫版图顺理成章的一步棋。


在后PD-1时代，诺华想快点补上自己落下的功课。可以的话，最好还能弯道超车。


“此前它是肿瘤领域的大玩家，这几年却在大分子抗癌药上没有什么拿得出手的大单品。眼看着免疫疗法大时代还会深入发展，如果没有IO的基石疗法，后面会很被动。”一位投资人告诉深蓝观，现在诺华走在重拾王冠的路上，所以有焦虑会“买买买”。


可以说，诺华是肿瘤分子靶向治疗时代的开荒者。


2001年它成功研发出全球首个小分子靶向治疗药物伊马替尼（商品名“格列卫”），该药可以有效地控制慢粒白血病人的染色体变异。伊马替尼是诺华首个破10亿的“重磅炸弹”，它在2011年的销售额达到巅峰46亿美元。


“肿瘤小分子药物是诺华的优势，但它后来miss the boat（因行动慢错失良机）。”一位业内人士解释，所谓的boat指的就是后来的肿瘤免疫大分子药物PD-1抑制剂。产品布局需要个三五年，如今诺华的管线里，几乎没有任何大分子产品。


2013年，BMS（百时美施贵宝）的O药和默沙东的K药先后报道了临床试验结果：60%的黑色素瘤患者生存期都超过了2年，并且在多个肿瘤类型都有响应。而当时生存期能延长几个月都是大的突破，PD-1抑制剂宛如肿瘤夜空中冉冉升起的新星。


随后O、K药相继上市，在收获了十几个适应症后迅速放量，纷纷进入全球药品销售额的TOP10之列。其中K药去年狂卖143.8亿美元，登上了第二名的宝座。


最初对PD-1抑制剂没那么关注的诺华，逐渐意识到自己错失了肿瘤免疫大分子的研发先机。因格列卫而成为小分子药物巨擘，如今却在大分子药物方面有些滞后。“它后来也曾试图加强研发赶上这股热潮，但还是差了一些。”


诺华曾在外部收购了一家biotech的PD-1抑制剂，即在研的spartalizumab（斯巴达珠单抗）。但该药在去年遭遇“滑铁卢”：2020年8月，诺华宣布斯巴达珠单抗在联合BRAF和MEK抑制剂一线治疗一种黑色素瘤的III期临床研究中未达主要终点，宣告失败。


但一个尴尬的境地是，MNC药企中除了诺华，其他几个后来者在PD-（L）1上的进展都还不错，比如罗氏、阿斯利康、BMS等。“当然不仅是诺华，强生本来也是做大分子的，也没有在PD-1的研发上大展拳脚。”


当务之急，诺华想到了去外界寻找成熟的PD-1药物补充管线，补足自己在肿瘤免疫领域的短板——大分子药物。这才有了后来和百济的故事，先是收购了百济神州的PD-1抑制剂，现在又顺势买下后者的TIGIT抗体。


实际上，大手笔license-in外部管线并不是诺华的一贯作风。“以前诺华多是自己研发很少引进外部管线。和其他的big Pharma相比，这几年它才开始比较频繁地license-in。”


如今，“自研+License in/并购”早已是跨国药企发展壮大的必经之路。大单品专利悬崖依然屹立，完全依靠自研驱动，创新总有限度。


通过引进或收购外部管线，从而弥补自身的创新能力，疫情中的重磅药物与疫苗就是很好的例子——辉瑞的mRNA疫苗引进自德国BioNTech公司，默沙东的新冠口服药莫纳匹拉韦也来自一家biotech公司。


时代的转折口之下，过去的经验没办法再复制，大型MNC药企，也到了不得不变的时候了。


诺华拿“里子”，百济要“面子”


回到百济，29亿美元不是个小数字，它刷新了由荣昌生物ADC药物创造的26亿美元海外授权交易的最高纪录。通过这次“补血”，百济神州可以降低自身成本补充现金流。


钱很重要，但不是最重要的。


“如果是一家比较小的biotech公司，那是天大的好事。”有业内人士表示，对于想成为国际巨头的百济来说，这笔交易的意义远不在看得见的金钱回报上。


更重要的，可能是研发能力被跨国药企认可的光环和名声。“这种reputation（名声）不是一锤子买卖、一笔钱就可以买断的。”短期来看，这是对国内原研创新的肯定，提振了国内创新药出海的信心。


不过，作为百济神州潜在的重磅药物，将TIGIT单抗在欧美日等地区的大部分市场权益拱手让人，也让外界颇有些意外。


在PD-1抑制剂替雷利珠单抗获批上市后，百济神州意欲将TIGIT单抗ociperlimab打造成下一个拳头产品。它对于该药寄予厚望，目前在全球招募了2000多人入组，而目前的进展似乎也没有辜负高昂的研发投入。


Ociperlimab是全球第三款进入III期临床试验TIGIT单抗，目前“PD-1+TIGIT联合疗法”也已身处国际第一梯队，正在开展两项国际多中心III期临床试验和多项II期临床试验。


根据百济神州此前的介绍，其TIGIT单抗在临床前研究中比罗氏的Tiragolumab活性强大约4倍。“百济的TIGIT单抗确实跑在了前面，具有很强的先发优势，在III期临床阶段卖掉有点可惜。”上述投资人表示。


粗看交易条款，诺华要付的3亿美元首付款并不高，后期的销售分成20-25%看起来很高，但实际上百济得承担后面更多的临床费用。“这是个一篮子买卖，不是单一产品。百济还要完成两个临床III期。”


百济神州选择license out给诺华也是产品组合的必然选择，开拓PD-1+TIGIT联合疗法，加速美国临床开发进度尽快上市，更好地与K药O药同台竞技。


而反观诺华，有投资人形容它做了一笔划算的交易——用3亿美元买了一个质量不错的“盲盒”。“ 诺华拿到了‘里子’，而百济拿到了‘面子’。”该投资人解释，拿到“面子”指的是维护股价。


几天前，百济神州登陆科创板，完成了药企独一份的“A+H+N”三地上市。但它作为“资本宠儿”的招牌却有点失灵了，刚在科创板亮相就以15%的跌幅破发。


“烧钱黑洞“般存在的百济神州，自2018年到2021年的9月累计亏损超过285亿元。过去几年，“重磅药物即将实现商业化”是外界看好其未来发展的主要逻辑。


百济神州三款已上市的自研创新药（PD-1抑制剂、BTK抑制剂和PARP抑制剂）都跑在市场瞩目的“明星赛道”，看起来前景十分远大，但其去年的销售收入才超过了3亿美元。其开展的100多项临床研究和管线的逐渐成熟，意味着研发费用和销售费用还将继续攀升。


此次登陆科创板的开盘破发，市场用脚投票。合作带来的29亿美元作为“补血”资金是一方面，更重要的可能是增强投资人对公司的信心。


“尽管交易金额不算少，但更多的是赚吆喝和名声。”有业内人士曾计算过，百济神州今年年底将持有44亿美元现金，如果继续保持高研发费用+高销售费用，它还能继续维持开支4年时间。


一定程度上，这次合作意味着百济对股价的重视超过了商业利益。


不过，一个细节值得注意的是，百济和诺华的合作里，商业化授权从来都只是围绕欧盟、日本、俄罗斯和北美等几个地区，不包括第三世界国家。这是欧雷强一直以来宣扬的“全球化”的梦想，某种意义上也是源源不断地让投资人买单的原因。


MNC药企在全球范围内都是走的高定价策略，PD-1在美国卖10万美金一年，在东南亚、东欧、拉美同样是这个价。百济一直想把中国研发出来的创新药，低价卖到这些第三世界国家里去，所以百济的产品License out权益里，一直都不包含这些国家。


License out的本质是拿不确定的未来，换确定的今天，但不论是为了“赚吆喝”还是真“补血”，此次百济神州和诺华的合作都算是一次双赢。


对于还介于Biotech和BigPharma之间的制药公司，技术转让给商业化能力更强的大药厂也是其商业化的重要途径。


而接下来，百济神州的商业化能力将更被摆到台面上，行业不再那么“爱听故事”，无论是中国患者还是全球市场，都需要它拿数据来说话。


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