本文来自微信公众号：奇点网（ID：geekheal_com），作者：应雨妍，原文标题：《〈自然〉子刊：肠菌竟有长膘秘方！科学家首次发现，肠道微生物代谢产物可以增加脂肪组织和肝脏中的脂质储存》，题图来自：视觉中国
近年来，研究人员们发现了肠道微生物和很多疾病的关联，例如代谢性疾病、神经退行性疾病和癌症等，但是很多研究的发现停留在相关性上，并没有揭示具体机制，这其中的不确定性很容易引人怀疑。
因此，从机制上阐明疾病和肠道微生物的关系是很多研究人员为之努力的。
在今天的《自然·代谢》杂志上，美国埃默里大学医学院的研究人员发表了一项新研究[1]，他们发现，肠道微生物的一种代谢产物δ-valerobetaine会通过调节线粒体脂肪酸氧化，增加脂肪组织和肝脏中的脂质储存，导致肥胖和肝脏脂肪变性。
肥胖大概是最常被提及的和肠道微生物有关的疾病了，但机制呢，仍然不够明确。肠道微生物代谢产物经常起到“信号分子”的作用，而研究又表明，在代谢过程中，微生物和宿主线粒体之间存在相互作用，有特定的信号分子负责它们之间的通讯[2,3]。
如果把肥胖看作是影响能量代谢的微生物-宿主线粒体相互作用失衡的结果，那么，找到这一相互作用中关键的信号分子，可能就是修复失衡的关键所在。
因此，研究人员首先要确定一种可能影响线粒体功能的肠道微生物代谢产物。他们把一些3周龄的无菌小鼠分为两组，在接下来的3周内，一组继续保持无菌，另一组和普通小鼠同吃同睡，共享它们的肠道微生物，然后研究人员分析了两组小鼠的肝脏和肝脏线粒体代谢组。
结果显示，区分度最高的一个代谢物就是δ-valerobetaine（δ-VB），它在混住的无菌小鼠的肝脏和其他组织、门静脉和外周循环，以及盲肠内容物中都存在，但在始终保持无菌的小鼠中不存在，小鼠们的日常饮食中也没有这一成分。
δ-VB乍一看很陌生，不过它还有一个身份是三甲胺N-氧化物（TMAO）的前体分子，TMAO大家应该就比较熟悉了吧？研究人员的实验显示，很多种肠道微生物都能够代谢产生δ-VB，如果给普通小鼠进行5天的抗生素治疗，可以减少约25%的δ-VB。
δ-VB对代谢会产生怎样的影响呢？
利用肝细胞培养实验，研究人员发现，δ-VB通过减少肉碱介导的线粒体脂肪酸氧化来减少线粒体呼吸作用，而脂肪酸氧化减少导致了脂质积累的增加。在注射了3天δ-VB的小鼠中，他们观察到了肝脏甘油三酯水平的升高和脂质沉积的增加，以及肉碱水平的下降。也就是说，δ-VB是通过破坏肉碱穿梭系统影响脂肪酸代谢的。
接下来，研究人员希望能在体内实验中得到进一步的佐证。他们给一批无菌小鼠和普通小鼠喂了6周多的高脂饮食，另外一批则在此基础上加入了δ-VB，相比单独高脂饮食，高脂饮食+δ-VB让小鼠们获得了更多的脂肪，无论是内脏还是皮下，连无菌小鼠也没能逃脱这种命运。同时，高脂饮食+δ-VB组小鼠肝脏脂肪变性也明显更严重。
不过好消息是，如果把高脂饮食换成普通饮食，δ-VB的影响就变得不那么明显了。
不光是小鼠，研究人员在一项粪菌移植（FMT）临床试验的15名参与者中也进行了一些研究。参与者被随机分为两组，一组只使用聚乙二醇灌肠作为观察组，一组灌肠后接受FMT。在随访过程中，15名参与者中有11名δ-VB显著增加，和最开始的无菌小鼠实验结果保持了一致。
研究人员还比较了同一队列中130名BMI＞30和84名BMI＜30的志愿者的δ-VB水平，发现BMI＞30的志愿者的平均δ-VB水平比BMI＜30的要高大约40%。在先前发表过的一个成年人队列数据库（179人）中，他们发现，血浆δ-VB和内脏脂肪成正相关关系（β=3.7×104±1.1×104, P=0.0006），且这种关系独立于年龄、种族和性别。
同样，另一项包含74名非酒精性脂肪性肝病患者的队列数据分析也显示，血浆δ-VB和肝脏脂肪变性相关，相比轻度脂肪变性，重度脂肪变性患者的血浆循环δ-VB水平高40%（P=0.03）。
从这些结果中我们可以看出，肠道微生物的代谢产物δ-VB会对代谢产生负面影响，通过调控线粒体脂肪酸氧化，增加脂肪组织和肝脏中的脂质储存，导致肥胖和肝脏脂肪变性，尤其是在高脂饮食这种饮食习惯的基础上。
基于这一发现，如果未来可以进一步确定靶向δ-VB能够预防或者治疗肥胖及相关心脏代谢疾病，那么我们就会拥有一个新的对抗代谢性疾病的武器。
参考文献：
[1] https://www.nature.com/articles/s42255-021-00502-8
[2] Bajpai P, Darra A, Agrawal A. Microbe-mitochondrion crosstalk and health: An emerging paradigm[J]. Mitochondrion, 2018, 39: 20-25.
[3] Donohoe D R, Garge N, Zhang X, et al. The microbiome and butyrate regulate energy metabolism and autophagy in the mammalian colon[J]. Cell metabolism, 2011, 13(5): 517-526.
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