本文来自微信公众号：深蓝观（ID：mic-sh366），作者：方澍晨、郑洁，编辑：又一，头图来自：视觉中国


期待越高，失望越大。


因开发mRNA新冠疫苗名声大噪的明星公司Moderna，上周五股价暴跌11%。


让人惊讶的是，暴跌的原因，仅仅是该公司用mRNA技术开发的流感疫苗早期数据不如市场上已有的流感疫苗有效，尽管最终评估结果还没完全出来。


人们期待在流感疫苗的研发上，mRNA技术平台能够像开发新冠疫苗那样再创奇迹：要做就要最好。


对Moderna来说，只有一款新冠疫苗商业化的现实，已撑不起千亿美金的市值——比起今年夏天市值近2000亿美金的最高点，如今已跌去一半。它急需证明，自己在兵家必争之地的流感疫苗领域大放异彩，唯有如此，才能真的“稳了”。


一位mRNA的研究者和投资人表示，Moderna这次在研发流感疫苗上的挫折并不意外：“Moderna的产品管线非常多，囊括了疫苗行业的所有品种。而且还是在抢进度，出现疫苗设计的不完善、全面的测试来不及等状况都很正常。”


新冠疫情成就了mRNA，成就了Moderna，使其从名不见经传到万众瞩目；但也造成了一种错觉：mRNA技术平台充满希望，无所不能。


这种感觉造成了无数幻象，不仅忽略了mRNA技术平台的某些弱点，也造成资本非理性地涌入mRNA领域。


“去年一度只要有mRNA平台的公司就有很高估值。它确实是未来的重要发展方向，但给予过多的期待，就有点不理性了。”上述投资人笑道。


在数百家mRNA企业里，最终只能有少数几家跑出来。


一、mRNA技术：新冠疫苗可以，流感疫苗不行？


2020年横空而出的新冠疫情，从时间和空间的维度上给全球做了“隔断”。为了打破病毒造成的隔离，各国政府、科学家和各大跨国医药公司都在争先恐后研究疫苗和新药。


两款mRNA技术路线新冠疫苗的突出表现，给其研发者Moderna公司和辉瑞/BioNTech公司带来巨大回报。截至美东时间12月10日16点，Moderna公司上市3年多，总市值已高达1024亿美元，其最新Q3财报营收达49.69亿美元。BioNTech公司的市值也超过了600亿美元，Q3财报营收达60.9亿欧元（约合68.6亿美元）。


也正为此，mRNA技术开始得到空前的关注。如今，投资者把目光投向了mRNA路线上的其他疫苗与药物。


流感疫苗是疫苗工业中很重要也很特殊的一个类目。目前的流感疫苗技术以灭活疫苗技术为主，由于每年流感病毒都有变异，每年都需要在春天提前预测当年会流行的毒株，再进行鸡胚毒株培养、灭活并赶在秋天到来前生产完毕。成本较大，风险较高，一旦春天“押错宝”，当年的流感疫苗就基本报废。因此，如何解决毒株更新的问题，是流感疫苗未来发展的关键。


mRNA技术被认为能解决这一问题。通俗来说，mRNA技术的原理即在人体内注射病毒基因的特征片段，人的身体会表达这种基因，然后免疫细胞会特异性识别，从而利用它来学习如何对抗病毒。在这一路线下，疫苗生产、迭代都更快，流感疫苗不再需要每年培养毒株。


今年夏天，Moderna启动了一项mRNA技术流感疫苗的临床试验。一般而言，流感疫苗的有效性约为40%~60%，该公司则希望mRNA技术下的流感疫苗有效性超过这个数字。


几天前，Moderna发布了其一期临床试验的中期数据。虽然该公司公告称获得了“积极”的数据，但市场的反应显示了大众对它的失望：它并不优于市场上已经存在的一些高效流感疫苗。


“也不能说失败，只是没体现到优效。”一位关注mRNA技术的投资人对深蓝观表示，mRNA疫苗的重点，还是多联和可变序列时增快开发速度，“我个人更期待的，是多疾病的联合疫苗，单独流感疫苗，目前看起来是不够优秀。”


二、巨大成功下的过热赛道


2021年，围绕mRNA相关从业者的，是一片鲜花着锦、烈火烹油的热闹景象。


在mRNA疫苗被评选为“全球十大突破性技术”之首、相关研究者获得拉斯克奖的同时，mRNA技术被寄予了更大期待：“带来又一次医学革命”、“打开了通往制药新世界的大门”……


近年开始对生命科学感兴趣的特斯拉CEO马斯克，对该技术的未来甚至抱有神话般的期待：“医学的未来是mRNA，基本上，你可以使用mRNA治愈一切。”


在国际上，辉瑞、礼来、阿斯利康、默沙东……各大巨头已早已与mRNA领域的知名企业建立了合作关系。


在中国，几乎每一家创新药上市企业，都正在或计划布局mRNA领域。大量资金也正在涌向该领域的龙头公司。


目前，中国的相关企业中，只有少数几家拥有完整的相关平台技术。这些公司已成为投资人竞相追逐的标的。


成立于2019年初的艾博生物，宣布融资的频率和金额看得人眼花缭乱：2020年11月，A轮1.5亿人民币；2021年4月，6亿人民币。人们还在回味其2021年8月的C轮超过7亿美元的融资额、“刷新了中国生物医药企业IPO前单笔融资纪录”时，11月底，它又宣布完成3亿美元的C+轮融资。近两次融资，投资机构都是一份长长的名单，动辄几十家。


而国际上不断传来的好消息，更让人不断增加信心。


前段时间，BioNTech宣布，一款治疗晚期黑色素瘤的mRNA疫苗获得了美国FDA授予的快速通道资格。该公司创始人对媒体称：“未来15年内所有新批准的药物中有三分之一将基于mRNA技术。”


几天前，美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）的新研究显示，一种基于mRNA的实验性HIV疫苗在临床前“显示出希望”，多次加强接种的恒河猴，感染猴/人免疫缺陷嵌合病毒的风险降低了79%。


三、“十年寒窗无人知”的过去和背后的失败


mRNA技术今天的热度，很大程度上来自两款新冠疫苗的成功。在这之前，这个领域一直在质疑中缓慢发展。


该领域最为知名的三家公司，都在成立多年之后才在纳斯达克上市：因为新冠疫苗名声大噪的BioNTech创立于2008年，2019年上市；Moderna创立于2010年，2018年上市；与它们并称mRNA领域三巨头的Curevac，2000年即已成立，甚至到2020年才上市。


在中国，一直到2019年底，mRNA都是一个十分冷僻、不为投资人看好的赛道。


“前年谁都不敢去投mRNA，因为都看不准，主要都在投一些相对成熟、比较容易成功的方案，比如重组蛋白。”一位相关行业从业者说。


除了对安全性的担心之外，更主要的原因是，这个技术平台长期没有一款成功的产品出现。“这种发展早期的新型技术平台，要得到验证，最好就是有一个FDA或者EMA获批的产品上市，这才是证明这技术平台的主要方式。”上述从业者指出。


两款新冠疫苗的成功，让人们对mRNA技术的可能性燃起了极大的希望。不过，一个潜在的问题是，在之后的疫苗或药物中，成功率会有那么高吗？


其实，在新冠疫苗的研发中，mRNA技术已有过一次知名的失败。


那次失败的主角，是之前一直与Moderna、BioNTech齐名的德国公司Curevac。它原本被期待设计出世界上第3款新冠mRNA疫苗，不过因临床数据差而放弃了：2021年6月，这款疫苗的临床IIb/III期结果显示，其有效率仅为47%，并未达到EMA的标准，而且效果远远差于已上市的两款mRNA疫苗。


2020年，CureVac还与Moderna、BioNTech一起，被全世界寄予厚望。当年2月，特朗普曾向该公司提出，希望买断其新冠疫苗在美国的销售权。之后，德国科技部还向该公司与BioNTech投入巨额资金支持。其中，这家公司拿到的德国政府注资达3亿欧元。


而在新冠疫苗的临床数据面前，曾经并肩而立的mRNA三巨头，已有一位被看作掉队者。


在mRNA平台下一步的研发中，成功的希望与失败的风险仍然并存。


四、还要很多关卡才能抵达成功


虽然在技术层面上，mRNA确实有“带来新一轮医学革命”的巨大可能。不过，这一“革命”时代，并非立刻就能到来。


最关键的问题是，在新冠疫苗之后，这一领域还将出现多少成功的商业化产品？


传染病疫苗之外，肿瘤疫苗与药物、蛋白质替代疗法（常用于一些罕见病），是近年mRNA领域的主要发展方向。


各大企业布局最多、也被寄予最大希望的，是肿瘤领域。该领域也被称为“mRNA下半场最大的一块蛋糕和一个蓝海”。BioNTech近日在黑色素瘤疫苗方面的巨大突破，是这一方向的一个好消息。不过，在挑战肿瘤的道路上，黑色素瘤往往只是较初步的难题。


“大家总是先拿黑色素瘤、血液肿瘤等开始，因为这类肿瘤的免疫应答率较高，加上其他原因，相对是比较好做的。PD-1最早也是先做黑色素瘤或者皮肤癌，大家路径都是这样。”一位业内人士评论。


在传染病领域，mRNA技术的成功率，是否会像大众想象得那么完美，也需要具体每一款产品的数据来验证。


“BioNTech和Moderna目前在研的一些个性化疫苗，数据很漂亮。”一位疫苗行业从业者承认。不过他指出，在常见的疫苗领域，竞争已经非常激烈——使用其他路线的一些疫苗，效果已经能做到相当好，mRNA路线能做到更好吗？


他以带状疱疹疫苗为例，Moderna、艾博生物都已在布局，而国内还有企业还在从重组蛋白疫苗加新型佐剂的路线研发，后者有效率已可达90%。


产品成败背后，最根本的问题还是核心技术。mRNA的修饰、递送、合成，都是横贯在入局者面前的关键技术难题。


为何CureVac的mRNA新冠疫苗失败，而另外两大巨头的成功了？业内人士分析，一大原因可能是，它与另外两大巨头使用了不同的修饰方法。


而比修饰技术更关键的，是递送技术。“递送技术到今天为止，是整个赛道最致命、最核心的问题，也是这类公司价值核心点关键所在。”一位业内人士称。


不久前，Moderna就因为一场关于递送专利的诉讼失利，股价大跌。


而对中国mRNA企业和投资者来说，需要面对的一个问题是：先入局的多家海外企业、研究机构，在递送技术的专利方面布局已相当完善。


“技术是人家的，是国外的，你是没有技术优势的。国内你作为第一家如果能做成的话，你还是很厉害的，但是你没有核心技术的话，你没有办法比人家做的更好，只不过是引进，就像仿制药一样的。”一位相关产业从业者评论。


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