本文来自微信公众号：菠萝因子（ID：checkpoint_1），作者：80后菠萝博士，题图来自：视觉中国


起死回生的晚期患者


30多岁的阿峰，他和老婆俩人都是河北县城的医生。本来家庭幸福，儿子也很可爱，但谁也想不到，年轻医生自己也得了癌症。2018年，阿峰突然被诊断晚期肺癌，癌细胞已经广泛转移，不仅双肺都有肿瘤，而且淋巴结和脑部也都出现了转移灶。情况看起来很糟糕，从以往经验来看，这样的晚期肺癌能活过5年的人不超过10%。


年轻人的癌细胞往往生长特别迅速。确诊后仅仅4个月，阿峰有一天突然倒在地上，不省人事。去医院发现脑内出现了积水，阿峰时而昏迷，时而清醒，医生几乎一筹莫展，下了病危通知书。外科医生说可以考虑手术，但风险巨大，很可能再也醒不过来。做手术可能死，不做手术肯定死。两个选择摆在家属面前，都很糟糕。


就在这个时候，突然峰回路转：阿峰的基因检测结果出来了，他是ALK阳性！


这类肺癌患者算是最幸运的一群人，因为他们有对应的靶向药可以用。


阿峰的家人果断放弃手术，选择了二代ALK靶向药。短短五天后，阿峰就醒了过来。连续服药大半年以后，他肺部和脑部的病灶都几乎全部消失了。他看起来就和正常人一样，又返回了医院工作，加入了疫情防控的前线。


给大家讲这个故事，是因为经常有人问我：“菠萝，得了晚期癌症，是不是肯定活不了多久了？”


阿峰的故事告诉我们，当然不是。


我经常说，大家一定要明白，癌症不是一种病，而是成百上千种病的集合。随着科学技术的发展，有些癌症，即使到了晚期，也有可能被新药长期控制，成为慢性病。


肺癌，尤其是非小细胞肺癌，就是一个最典型的例子。


晚期非小细胞肺癌，以往五年生存率只有4%左右，确实非常凶险。但最近10来年，科学飞速发展，伴随着多个靶向药，免疫药的横空出世，彻底改变了这类患者的命运，长期带癌生存的晚期患者已经越来越多。


肺癌的治疗已经进入了精准医疗和个性化治疗阶段。医生不再是简单粗暴地使用手术+化疗+放疗这三板斧，而是根据不同患者情况，选择不同的最佳治疗方案。


如果诊断肺癌，大家首先需要做的第一件事，就是知道自己属于哪一种亚型。比如，是小细胞肺癌，还是非小细胞肺癌？如果是非小细胞肺癌，是腺癌，还是鳞癌？是EGFR基因突变，还是ALK基因融合突变？


2018年的一项研究表明，即使是癌细胞已经转移的晚期患者，如果携带ALK融合突变，并且能正确轮换使用靶向药，他们平均生存时间已经接近7年！


注意，这是平均时间。事实上，一部分患者已经可以带瘤生存10年以上。


ALK融合突变肺癌


得肺癌当然是不幸的，但如果是ALK突变亚型，算是不幸中的万幸。


ALK突变，有个外号叫“钻石突变”。有两层含义，一方面是因为它在肺癌中比例相对低，另一方面，就是针对ALK的靶向药对这类突变患者的效果好，不仅生存期显著延长，而且生活质量也比较高。


中国肺癌最主要的一大类，就是肺腺癌。而中国肺腺癌中，整体上3%~7%属于ALK融合突变。


值得注意的是，在特定患者群体中这个比例显著更高，比如年轻患者、女性患者、和不吸烟的患者。前面的阿峰，就是一个不吸烟的年轻患者。


怎么知道自己是不是属于ALK融合突变亚型呢？


简单的说，主要是靠各种ALK相关的检测。


目前检测肺癌ALK基因的常见方法有好几种，包括二代测序（NGS）、PCR、IHC、FISH等。一般来说，医生会根据自己的经验，选择其中1~2种检测方式。如果晚期患者确定是ALK融合突变，那么治疗的首选就不是化疗，而是ALK靶向药物。


值得注意的是，有时候第一次检测结果是阴性，医生可能会让患者换种方法再检测一次。这背后的逻辑是因为任何技术都有“假阴性”的可能。如果因为技术原因或者偶然因素出现一次漏检，而导致没有用上合适的靶向药，对患者影响很大。


尤其是对更可能携带ALK突变的患者，比如年轻、女性、不吸烟的患者，如果并没有发现别的突变（比如EGFR或者ROS1），那么多用一种技术来确定到底有没有ALK突变，是有意义的。


中国已经有多个ALK靶向药上市。它们的效果有时堪称神奇，我亲眼见过已经咳血的晚期患者，在用药短短两天后，症状就明显缓解。


那么ALK靶向药的起效机制是什么呢？


通过有效地阻止ALK突变癌细胞的生长信号，它能真正地“饿死癌细胞”。


ALK基因的融合突变，会在细胞内持续传递生长信号，推动癌细胞的快速分裂。而ALK靶向药物，就像干扰器，专门打断这种生长信号。没了生长信号，癌细胞就彻底蔫了。


最早上市的一代靶向药叫克唑替尼。它的效果不错，70%以上携带ALK突变的患者肿瘤都显著缩小，远好于化疗。但和别的靶向药一样，克唑替尼面临耐药性问题，平均使用1年左右会出现。


尤其麻烦的是脑转移。ALK突变肺癌特别容易发生脑转移，而研究发现，超过50%的患者都是因为脑转移，而不得不停止使用克唑替尼。这一部分原因，是克唑替尼药物进入脑部的能力有限，无法很有效地抑制肿瘤。


最近看到另一个年轻女孩的故事，也是最开始用克唑替尼效果很好，连续用了五年。但最终还是出现了耐药，发生了脑转移。


为了解决耐药的问题，科学家开发了多个二代ALK靶向药物。在中国已经上市包括阿来替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼等。


这些药物比起克唑替尼有了进一步的优化。它们不仅可以用于二线治疗，让很多对克唑替尼耐药患者的肿瘤再次得到控制，也越来越多被直接用于一线治疗，也就是用于新发的患者，目标是延迟耐药的发生，产生更持续的效果。


比如在著名的代号为ALEX的大型临床试验中，300多位刚诊断的ALK基因融合晚期肺癌患者，50%用一代的克唑替尼，50%用二代的阿来替尼。


结果显示，使用二代靶向药阿来替尼的患者，高达83%肿瘤都显著缩小。长期追踪发现，这些患者中位无进展生存时间高达34.8个月，接近3年！五年生存率也达到了62.5%，也就是说62.5%的晚期肺癌患者，5年后都还活着。这是非常让人振奋的数据。


很关键的，是它对脑转移也有不错的效果。


最开始故事中的阿峰，就是肺癌脑转移后昏迷，然后直接用了二代ALK靶向药。用上新药后，仅仅五天，就从昏迷中醒了过来，各种症状也有明显好转。


正因为这些数据，现在的治疗指南中，都已经把二代靶向药作为一线治疗的重要选择，甚至是优先选择。尤其是对于脑转移患者，由于二代药物入脑能力更强，或许直接使用是更好的选择。


当然，临床决策很复杂，不仅有科学，还要考虑经济等诸多问题。具体怎么选，请大家和主治医生多商量。


ALK靶向药不仅有一代和二代，还有三代和四代，未来应该都会在中国上市。在科学指导下，这些靶向药的轮换使用，有望让患者生存期越来越长。


还值得一提的是，以前ALK靶向药很贵，但现在包括克唑替尼、阿来替尼在内的多个ALK靶向药都已经被纳入了医保，显著降低了患者的经济负担。2021年医保续约谈判正在进行，希望它们能顺利续约。


癌症变成慢性病


ALK靶向药的故事只是一个缩影。


除了ALK靶向药，还有针对其它基因突变的EGFR靶向药、RET靶向药、MET靶向药、KRAS靶向药等等。


对于不适合靶向疗法的患者，也不要绝望，因为还有免疫疗法。尤其是PD-1/PD-L1抑制剂，给晚期肺癌患者带来了新的机会。特别有意思的是，适合免疫疗法的患者，正巧是以前不适合靶向药的那群人，包括很多抽烟的肺癌患者。上帝关上一扇门的同时，还是打开了一扇窗。


可以放心地说，越来越多晚期肺癌，已经成了一个慢性病。现在病人的关注焦点，已经从“活下去”，变成了“活得好”。


当一个药需要用好多年的时候，我们对它又提出了更高的要求。我们希望药物的副作用比较可控，不要影响正常生活。比如，不要影响免疫系统，增加感染风险，也不要影响其它慢性病药物的使用，等等。


还是拿ALK药物做例子。现在上市的靶向药有好几个，在选择的时候，除了价格和疗效，药物-药物相互作用也会是一个很重要的考虑。


比如，有的患者本身就有高血压、糖尿病、癫痫、肝病等问题，需要长期服药，自然不希望用了抗癌药，就不能用其它药了。在这一点上，新一代ALK药物，比如阿来替尼，比起一代药物有了明显的改善。越来越多慢性病患者能顺利地同时用药。


总而言之，大家如果需要服用别的药物，一定要第一时间告诉医生。这会直接影响你的最佳选择。


肺癌依然是中国的第一大癌症类型，但已经不再等于绝症。通过精准医疗，通过科学的药物轮换，越来越多患者会实现带瘤生存。高质量地活过3年，5年，甚至10年，并不是白日做梦。


希望大家一起努力，把更多癌症变成慢性病。


致敬生命！


*本文旨在科普癌症及新药背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。


参考文献：

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3. Targeting ALK: Precision Medicine Takes onDrug Resistance. Cancer Discovery. 2017 Feb;7(2):137-155.

4. Alectinib versus Crizotinib in UntreatedALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2017; 377:829-838

5. Ceritinib in ALK-rearranged non-small-celllung cancer. N Engl J Med. 2014;370(13):1189-1197.


本文来自微信公众号：菠萝因子（ID：checkpoint_1），作者：80后菠萝博士