对于包括奇点糕在内的吃货们来讲,餐桌上的大鱼大肉是必不可少的。毕竟一块红烧肉、一串烤肠,亦或是一顿涮肥牛卷火锅,都可以瞬间让人元气满满。

但在享受美食的同时,心血管疾病的风险也悄悄靠近……

近日,美国哈佛大学华裔 Qi Sun教授团队,通过高通量测序在一项纵向队列研究中鉴定出10个与TMAO产生相关的肠道微生物。在这个基础上,他们发现,只有在上述肠道微生物丰度高的人群中,大量摄入红肉或富含胆碱的饮食才与TMAO存在明显的正相关,尤其是Alistipes shahii。

这一结果强化了饮食方式与某些特异的肠道微生物互作,产生具有生物活性的代谢产物TMAO,进而影响心血管代谢性疾病的发生发展[1]。

简单地说,这个研究告诉我们,在人的肠道内至少有10种微生物,会将我们吃的红肉等食物变成TMAO,促进心血管疾病的发生。

这一重要研究成果发表在著名期刊Gut上。

论文首页截图

而在此之前,有很多研究表明,肠道菌群及其代谢产物TMAO在动脉粥样硬化和心血管疾病的发生发展中起着重要的作用[2,3]。

红肉中富含胆碱、L肉碱、甜菜碱,作为三甲胺的营养前体物质,在肠道菌群的作用下可以生成三甲胺(TMA),经循环进入肝脏后在氧化酶的作用下生成TMAO[3],从而促进糖尿病、肥胖、动脉粥样硬化、卒中等心脑血管疾病的发生。

鱼肉类摄入也与外周循环TMAO水平增加有关,但过多的鱼肉摄入不会增加心血管疾病的代谢风险[4],这表明在饮食、肠道微生物、TMAO水平与心血管疾病的风险之间存在较为复杂的关系。

肠道微生物与TMAO的产生密切相关。在饮食习惯相同的情况下,肠道微生物组成不同的个体,产生肠源性代谢产物TMAO的能力也不同。然而,在饮食习惯不同的情况下,肠道微生物产生TMA/TMAO的差异有何不同目前尚不清楚。

某些特异的肠道菌属如Clostridium可以预测TMAO循环水平的高低,这一结论在小规模临床实验中利用L-肉碱激发试验得以验证[5]。最近,生物信息学分析也从肠道菌群功能候选基因中筛选出了存在与TMA产生相关的肠道微生物[6]。

然而,对于长期饮食结构相对复杂的个体来讲,肠道菌群与TMAO的关系也更为复杂。此外,在长期饮食结构相对复杂的情况下,与TMA产生相关的肠道微生物在心脏代谢性疾病中的作用有待进一步探讨。



烤肉香啊

为了搞清楚这个问题,Qi Sun教授团队研究了男性生活方式验证队列(MLVS)的数据[7]。

MLVS研究从2011年开始招募,共招募了914名年龄在45-80岁之间的成年男性患者,参与者无冠心病、卒中、肿瘤或神经系统疾病等。最终有307名MLVS参与者被纳入本研究。

在随访的6个月期间,收集了925份大便标本及473份血液标本,研究人员对这些样本进行了宏基因组学和宏转录组学分析。参与者的长期饮食结构评估是基于食物频率问卷调查(FFQ)获取。



本研究中男性生活方式验证研究(MLVS)实验设计及实验结果分析流程

研究人员分析参与者的基线特征发现,血浆TMAO水平越高的男性,年龄更大,体能活动更少,BMI指数更高,血浆高密度脂蛋白HDL-C水平偏低,并且饮食摄入的红肉含量更高,血浆TMA前体胆碱和L-肉碱浓度也偏高。

多变量分析发现,不管是长期还是短期的红肉摄入,均与血浆TMAO水平呈正相关。



长期与短期红肉摄入与TMAO循环水平相关

既然TMAO是肠道菌群的重要代谢产物,那么这些健康人群中具体哪些肠道菌群与TMAO特异相关呢?这些特异的肠道菌群与饮食习惯、心血管代谢疾病的风险又有怎样的关系呢?

研究人员将大便标本进行宏基因组学测序,发现无论是在长期饮食评估还是短期饮食评估方面,红肉及胆碱摄入量越多,TMAO水平越高,肠道微生物的多样性越低。

在校正年龄、BMI、运动量、吸烟、抗生素及益生菌等混杂因素后,研究人员鉴定出10个菌的相对丰度与血浆TMAO浓度明显相关,包括8个厚壁菌(Clostridium citroniae,C. nexile,C. clostridioforme,Clostridiales bacterium 17 47FAA,Eubacterium hallii,E. biforme,Erysipelotrichaceae bacterium 21–3,Roseburia hominis)、1个拟杆菌(Alistipes shahii)、1个放线菌(Eggerthella),有4个菌属的相对丰度>0.1%,其余6个丰度相对较低(0.005%-0.1%)。



系统发育树分析与TMAO显著相关的肠道菌属

接下来,研究人员根据筛选出来的4个与TMAO产生高度相关的肠道菌属(E. hallii,R. hominis,A.shahii,E. biforme),将参与者分为TMAO相关菌属高丰度组和低丰度组,发现仅仅在TMAO相关菌属高丰度组中,长期饮食习惯和短期红肉摄入量与血浆TMAO水平的具有明显的关联性(P-interaction=0.003)。

这个结果将饮食、肠菌和TMAO紧密联系在一起。



TMAO相关菌属高丰度组中红肉摄入量与血浆TMAO水平的相关性

那心血管代谢性疾病高风险指标与血浆TMAO水平又是怎样的关系呢?

研究人员通过相关性分析发现:血浆TMAO水平与糖化血红蛋白HbA1c正相关,与高密度脂蛋白HDL-C负相关。

而在与TMAO高度相关的菌属中,Alistipes shahii可以明显加强红肉摄入量与心血管代谢风险标志物(糖化血红蛋白HbA1c及高密度脂蛋白HDL-C)的相关性(P-interaction=0.01)。



A图示血浆TMAO水平与心血管代谢风险标志物的相关性;

B图示Alistipes shahii与代谢疾病风险标志物的相关性

最后研究人员还对肠道微生物进行了功能方面的分析,一些胆碱TMA裂解酶、激活酶(CutC/D)和肉碱单加氧酶/还原酶(CntA/B)相关基因与血浆TMAO浓度增高有关。这表明,或可通过调节某些特异性的肠道菌群及其功能,降低血浆TMAO水平,减小心血管代谢性疾病的风险。

总的来说,本研究通过纳入健康成年男性作为研究对象,基本打通了饮食→肠菌→TMAO→心血管疾病这条逻辑链。简单来说,就是红肉通过肠道菌群,使血浆TMAO水平升高,进而增加心脏代谢性疾病风险。


参考文献

1. Li J, Li Y, Ivey KL, et al. Interplay between diet and gut microbiome, and circulating concentrations of trimethylamine N-oxide: findings from a longitudinal cohort of US men [published online ahead of print, 2021 Apr 29]. Gut. 2021;gutjnl-2020-322473. doi:10.1136/gutjnl-2020-322473

2. Bennett BJ, de Aguiar Vallim TQ, Wang Z, et al. Trimethylamine-N-oxide, a metabolite associated with atherosclerosis, exhibits complex genetic and dietary regulation. Cell Metab. 2013;17(1):49-60. doi:10.1016/j.cmet.2012.12.011

3. Zhu W, Gregory JC, Org E, et al. Gut Microbial Metabolite TMAO Enhances Platelet Hyperreactivity and Thrombosis Risk. Cell. 2016 ; 165 (1) : 111-124. doi: 10.1016/j.cell.2016.02.011

4. Schmedes M, Brejnrod AD, Aadland EK, et al. The Effect of Lean-Seafood and Non-Seafood Diets on Fecal Metabolites and Gut Microbiome: Results from a Randomized Crossover Intervention Study. Mol Nutr Food Res. 2019;63(1):e1700976. doi:10.1002/mnfr.201700976

5. Koeth RA, Wang Z, Levison BS, et al. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat Med. 2013;19(5):576-585. doi:10.1038/nm.3145

6. Rath S, Heidrich B, Pieper DH, Vital M. Uncovering the trimethylamine-producing bacteria of the human gut microbiota. Microbiome. 2017;5(1):54. Published 2017 May 15. doi:10.1186/s40168-017-0271-9

7. Mehta RS, Abu-Ali GS, Drew DA, et al. Stability of the human faecal microbiome in a cohort of adult men. Nat Microbiol. 2018;3(3):347-355. doi:10.1038/s41564-017-0096-0