帕里克从事过敏症治疗已有 10 多年，是纽约大学格罗斯曼医学院儿科的临床助理教授。她专门从事哮喘护理，并对儿童哮喘进行研究，但她在中城的诊室会接收不同类型的过敏症患者。
过敏是一个医学亚专科，它对临床医生经验和直觉的依赖不亚于对现代诊断工具和患者生物医学史的依赖。这就是为什么帕里克把她的日常工作比作侦探。诊断过敏从来不是一件容易的事。在某种程度上，这就像解开一个医学之谜。
就像托尔斯泰笔下的不幸家庭一样，每个过敏症患者都各有各的不幸。没有两则过敏病例是相同的，正式的过敏诊断可能需要耗费几个小时、几天、几周、几个月，甚至几年。这是因为过敏在生物学上是复杂的，测试结果可能并不确定，而且过敏最常见的症状与其他疾病十分相似。
帕里克对我没有去看过敏症专科医生十分不解，因为我出现了过敏症状，而且我的父亲死于蜜蜂叮咬。她带着友好的微笑盯着我说：“我真的认为你应该预约我就诊，接受检测，我们应该解决这个问题。”
像许多过敏症患者一样，我一直在犹豫是否要去看过敏症专科医生。由于我的症状一般都很轻微，而且很容易用非处方的抗组胺药控制，所以我在寻求更专业的治疗上很容易拖延。但我知道帕里克是对的，所以我最终接受了她的建议。
一、典型的非典型诊断
当我再次来到她的办公室时，已经过去了整整一年的时间，我的鼻窦真的很不舒服。按照预约时的指示，我已经一个星期没有服用抗组胺药了。在简短的咨询之后，帕里克把她的护士叫到检查室，给我做了一个标准的皮肤点刺试验，以测试我对特定过敏原的反应，并做了一个快速呼吸测试，以检查我是否在过敏之外还患有轻微的哮喘。3 次测量后，护士告诉我，指标完全在正常范围内：根本没有哮喘。
护士拿着 3 个蓝色的小塑料托盘回到房间。托盘里装着白色塑料涂抹器，看起来像 8 条腿的昆虫。每条腿的末端都有一个尖头，在上臂或背部轻轻按压它，它就能轻微地划破皮肤，并在第一层真皮层下释放出微量的过敏原提取物。过敏症专家更喜欢在手臂上做测试，这样病人就可以自己看到反应，因为看到自己的皮肤反应通常是病人了解他们自身状况的第一步。
总的来说，我接受了对 50 多种不同过敏原的反应检测，包括树木和草的花粉，以及鸡蛋和小麦等常见的食物过敏原。该测试还包括正常皮肤不应该对其产生反应的阴性对照（生理盐水）和应该对其产生反应的阳性对照（组胺），以确保试验正常和结果准确。
护士在我的手臂上标上了相应的数字，这样帕里克就能很容易地看到结果，她小心地把涂抹器按在我的前臂和上臂，轻轻地前后摇动。我感到涂抹器的塑料头陷进去了。随后，护士离开了房间，留下我在接下来的 20 分钟里盯着自己的皮肤，这是皮肤细胞对每种过敏原做出反应需要的平均时间。
我立刻感觉到组胺这一阳性对照开始起作用了。小划痕下的皮肤开始发痒——起初是轻微的，然后就无法控制了。我好不容易才忍住不去挠它。我盯着自己的手臂，看到组胺所在的地方出现了一个隆起的粉红色皮疹，就像被蚊子咬了一口。
敏感的人的皮肤会立即对过敏原产生反应，在注射部位产生炎症反应，这就是过敏症专家所说的“皮疹和潮红反应”。从患者肥大细胞中释放的组胺是这种反应背后的主要驱动力。通常，如果出现大于 3 毫米的皮疹且红斑直径大于 10 毫米，就可以认为患者敏感性呈阳性。然而，如果阳性对照产生小于 3 毫米的皮疹和红斑，这一大小则可能成为评估其他皮疹的依据。任何大小的皮疹都被认为是过敏致敏的证据，尽管较小的皮疹可能不代表真正的过敏。
我观察了其他编号处的反应，但我看到的只是过敏原提取物滴在我苍白皮肤上的干燥痕迹。过了规定的时间，帕里克敲了敲门往里看。她仔细检查了我的双臂，“嗯”了一声，然后告诉我，我的皮肤对任何过敏原都没有反应。“这并不一定意味着你对这些东西不过敏，”她解释说，“这只意味着我们必须深入挖掘，请原谅我的双关语。”
通常，皮肤点刺试验失败后会进行皮内试验。皮内试验使用传统的注射器将少量的过敏原提取物输送到皮肤深处。帕里克的护士拿着一个金属托盘回来了，里面装满了 20 支不同的注射器。她用酒精棉片擦拭了我的上臂，擦去笔迹和任何残留的提取物，然后轻轻地捏着我的皮肤进行注射。针一根接一根地扎进我的皮肤。护士操作完成后，我的皮肤看起来很糟糕，在针刺处，形成了一些小的血滴和凸起的肿块。然后，我又等了 20 分钟。
这一次，当我盯着自己的手臂时，我想起亲戚中有一位严重过敏的阿姨。我想知道我的免疫应答情况在多大程度上会像亲人或者不像亲人。但是，除了针扎的伤口和注射组胺的皮肤瘙痒，什么都没有发生。
在规定的时间过后，帕里克回到房间，仔细地检查我的手臂，然后坐了下来。“首先，”她说，“我想强调我相信你。我认为你有过敏的临床症状。问题是你的皮肤是 100% 无反应的。这种事情常有。”
帕里克解释说，在一小部分有明显呼吸道过敏症状的患者身上，皮肤细胞比鼻窦细胞对过敏原的耐受性强得多。换句话说，我可能确实存在合理的、令人信服的季节性发作的花粉热或常年呼吸道过敏，但它永远不会在任何皮肤测试中显示出来。皮肤上的细胞和构成黏膜的细胞接触到同一种过敏原的反应，可能截然不同。
帕里克决定给我做一次血清学过敏原检测。在血清学过敏原检测中，患者的血清将会与过敏原混合，然后医生将检查产生的抗体反应。IgE抗体与特应性有关，是过敏反应的预测指标；如果它在接触过敏原后被激活，那么病人会被认为对过敏原敏感（让情况变得复杂的是，标准诊断工具只能测试敏感性，不能总是准确地预测病人是否已经或将会发生过敏）。
几个月后，我才拿到抗体测试结果，但那时的随访是线上的。那年 5 月，当帕里克和我再次通话时，正值一个特别糟糕的春日花粉季，而我正应对着全面的花粉热症状。我的眼睛又痒又烫，有时还会自发地流泪，好像我在哭。尽管我每天都要服用抗过敏药，但我的鼻子仿佛永远被堵住了。我急切地想知道，哪些树木或草可能是造成这些不适的原因。
“你很特别！”帕里克在通话一开始就宣布，好像她在告诉我，我赢得了一个令人垂涎的奖品，“根据这些结果，你的血液没有任何反应。你完全没有反应。事实上，你的 IgE 抗体水平很低。如果我只看这些测试结果，我会说你对任何东西都不过敏。”
在那短暂而沉默的一刻，我觉得有点儿疯狂。如果我做的每项测试（皮肤点刺试验、皮内测试、血液抗体测试）的结果都是 100% 阴性，那么我真的有过敏吗？还是说我的眼睛发痒和鼻子不通一直以来都是我的想象？耳鼻喉科医生多年前诊断出的、我每年春夏秋三季都会经历的明显的鼻腔刺激，到底是什么引起的呢？
“我相信你有临床症状，”帕里克说，她好像读懂了我的心思，“我绝对认为你过敏了。只是对一些病人来说，他们的过敏不是由 IgE 介导的，而且没有简单的检测方法。你的身体正在对某些东西做出反应，这很明显，但它不是通过 IgE 通路做出反应的。你得的是局部过敏性鼻炎，这就是我的诊断。”
基本上，这意味着我的鼻腔和眼睛黏膜上的免疫细胞在接触过敏原时会产生反应。对我来说，过敏反应是有针对性的或“局部的”，而不是系统性的或“全身性的”。我的皮肤细胞和它们的抗体可能不会对春天空气中流动的花粉做出反应，但我的鼻腔和眼睛内部的细胞会对此做出反应。
遗憾的是，这也意味着没有办法知道是哪种特定的过敏原引起了我的症状。严格来说，我们还可以尝试另一种方法，但它需要将 50 种过敏原中的每一种都一个接一个地、微量地直接放在我的眼睛或鼻腔黏膜上，然后等待身体做出反应。不出所料，帕里克和我都不愿意这么做。
帕里克用尽了所有可用的方法，仍然无法破解这则病例：触发我过敏的因素仍是一个谜。她给我开了每日所用的抗组胺鼻喷剂和眼药水，并建议我停止服用口服抗组胺药，因为它们有副作用，而且我的过敏是局部的。如果我的过敏不是全身性的问题，就没有必要冒抗过敏药物在我全身循环的副作用风险。她建议，针对症状的源头进行治疗要好得多。
在这个长达几个月的、非常私人的，但并不罕见的、复杂的过敏诊断故事（其间充斥着多次阴性过敏试验结果，以及基于患者自述和临床观察的病史）结束时，我要问你的问题是：我是否确诊了呼吸道过敏？
这个问题的答案取决于两件事：首先是我们如何定义什么是过敏，以及我们如何将它与类似的症状和医学状况区分开来。因为我的 IgE 水平很低，没有系统性免疫系统反应的证据，但我的鼻子、眼睛和喉咙里的免疫细胞的确被激活了，那么我患有过敏或者说 Ⅰ 型超敏反应，但我不是特应性过敏。
其次是我们可以接受用来证实免疫应答过度活跃的不同类型的证据。如果我们只参照临床上 IgE 皮肤和血液测试的结果，就没有科学的“证据”证明我是过敏的。然而，如果我们做了进一步的试验，并在接触花粉后出现炎症和刺激这样的明显证据，就可以证实我的局部过敏反应。
我自己的故事很好地（也许是太好地）说明了，21 世纪的过敏诊断是一个令人困惑的谜团。从 1865 年发明的皮肤划痕过敏测试，到最近开发的针对特定IgE抗体的荧光免疫分析试验，如果没有真正观察到症状，诊断或在医学上确认过敏反应从来都没那么容易。反应越温和或者越不明显，就越难以发现、诊断或“证明”过敏。诊断过敏，不仅依赖于免疫学，也同样依赖于熟练的技巧和治疗经验。
二、为什么皮肤测试准确性不高？
在20 世纪 80 年代早期，过敏被认为是一个落后的医学领域。事实上，医科学生几乎没有接受过过敏方面的培训。（现在仍然如此，大多数实习医生只花大约两周的时间研究过敏性疾病。）“人们甚至不认为这是一门科学，” 西奈山伊坎医学院库尔特·赫施霍恩儿科教授、纽约市埃利奥特和罗斯林·贾菲食物过敏研究所的名誉主任桑普森解释说，“他们真的不认为皮肤测试有什么意义。”这种信念缺乏背后是有原因的：从普通的皮肤点刺试验中获得准确的结果，往往是一件困难的事情。
首先，皮肤试验必须正确进行，有阳性对照物和阴性对照物。阴性对照物是混合物中使用的稀释剂，正常皮肤应当不对它产生反应；阳性对照物是组胺，正常皮肤会对它产生反应，形成一个皮疹。其次，皮肤试验和皮内试验必须精确地进行。
对于呼吸道和食物过敏的皮肤点刺试验，涂抹器穿刺的深度必须足够深，才能将过敏原输送到皮肤的正确位置。如果穿刺太深，导致患者出血，则可能被视为假阳性（尤其是在皮内穿刺太深的情况下）。如果划痕或注射的距离太近，结果就可能很难识别，因为可能不清楚是哪种特定的过敏原引起了反应。如果使用高质量的标准化过敏原提取物，效果会好得多，但这要比看起来困难得多。
皮肤测试准确性的部分问题在于，目前有几家不同的公司生产用于皮肤点刺试验和皮内试验的提取物，而这些提取物在过敏原浓度（每份剂量中含有多少过敏原）和成分（混合过敏原的溶液类型）方面可能存在显著差异。由于缺少对皮肤点刺试验中过敏原的商业制备标准化规定，实际注射的过敏原的量可能会有所不同，因此很难知道有多少过敏原已经渗透皮肤。不够或太多都会影响结果。
有时，不同提取物中使用的非活性成分本身会引起反应，导致假阳性。在皮内试验中注射过多过敏原的风险很高，这可能导致假阳性或更严重的反应。（事实上，所有的皮肤过敏测试都必须在临床环境中进行，以防患者对其中一种过敏原产生严重过敏反应。）
今天，在大多数皮肤测试中使用的过敏原提取物要么是单一过敏原，要么是类似过敏原的混合物（例如，对“草类”过敏的测试中，所用提取物可能包含来自多种草的过敏原）。这使得准确解释结果变得困难，特别是在提取物中缺少患者所在地理区域常见的某种植被过敏原的情况下。
皮肤测试的结果被收集、平均，然后用于标准化过敏原提取物（这看起来有点儿像循环逻辑，但没关系），并进行流行病学和药理学研究，这就是我们难以获得过敏症患者数量的准确数字的原因之一。
即使每件事都做得很正确，以生产高质量的过敏原提取物，皮肤点刺和皮内试验结果的可靠性也会受到“人员的技能、测试仪器、皮肤颜色和提取物的效力”，以及“检测位置、年龄、身体质量指数（BMI）、药物、过敏原免疫疗法、昼夜节律和季节变化、月经周期、压力和焦虑”的影响。服用抗组胺药、类固醇、抗抑郁药、镇静剂和其他影响免疫系统功能的药物也会影响皮肤测试结果。
正因如此，过敏症专家通常会要求患者在测试前几天到一周的时间内停止使用这些药物。如果无论如何都要进行皮肤试验，例如出于医疗原因无法中断药物治疗的病人，尽管阳性试验结果仍被认为是阳性，但所有的阴性结果都必须被认为可能是假阴性。
婴儿也很难接受皮肤测试。他们的皮肤直到 3 个月左右才会表现出反应性，即使是在这之后，他们的结果也可能比成年人更难读懂，而且被认为更不确定。这就是为什么 20 世纪早期的医生经常默认使用P–K试验来检测婴儿患者的过敏原敏感性。
最后，也许也是最重要的一点是，目前还没有标准化或被普遍接受的系统来解释皮肤试验或记录和收集结果。对临床医生来说，有一些通用的建议，但是每个过敏症专科医生都可以自己决定如何最好地解释皮肤点刺和皮内过敏原测试的结果。这就是让一个训练有素的过敏症专科医生，而不是全科医生来管理和解释皮肤测试的原因。更准确地读懂皮肤测试结果，可能需要具备多年的经验。
此外，皮肤试验只能在“正常”或目前无反应的皮肤上进行；否则就几乎无法解读出过敏结果。你可以想象，这使得皮肤过敏症患者很难得到准确的结果。
三、只能竭尽所能
当我与特应性皮炎（湿疹）顶级专家之一的彼得·利奥医生交谈时，他解释说，常见的皮肤点刺试验通常不适合皮肤过敏的患者。在他的诊所里，皮肤测试非常耗时。利奥将在患者的背部贴上 80~120 张含有各种过敏原的贴纸，并将其放置 48 个小时。
“这有点儿拖后腿，”利奥说，“星期一，你给病人贴上贴纸。星期三，我们就会把它们取下来。然后，星期五病人回来，我们观测最近 96 个小时内皮肤出现的结果。这对病人来说更具侵入性，但它确实给我们提供了重要信息。”
一旦最终的结果读取过程完成，在出现任何阳性反应的基础上，利奥会给他的病人列出各种产品中应避免的东西。有时触发因素隐藏在洗发水、肥皂或其他日常使用的物品中。要确定是哪些过敏原真正引起了过敏反应，可能需要一段时间，因为在患者停止接触这些物质后，他们的皮肤可能需要长达两个月的时间才能“平静”下来。
一个患者被诊断为特应性皮炎而非单纯皮肤试验呈阳性，必须满足三个标准。第一，患者必须有湿疹、皮疹或皮肤发炎，而不仅仅是水疱或肿块。第二，患者必须有瘙痒的症状。第三，皮疹和瘙痒必须是慢性的，或者说反复发作的，偶发不算。
特应性皮炎大多在儿童群体中被诊断出来，通常随着他们成年而消失，但在成年患者中也可能变得更糟。利奥向我解释说，目前的研究可能会导致基于免疫表型分析（一种用于研究每个细胞表达的不同蛋白质的测试）的新型特应性皮炎亚型诊断测试的发展。但就目前而言，斑贴试验是他确定湿疹可能的过敏诱因的唯一方法。
对于呼吸道过敏和食物过敏，当皮肤测试的结果不确定或不一致时，可以选择测试对过敏原的特定 IgE 抗体反应。当桑普森刚开始他的职业生涯时，过敏症专家也在使用放射变应原吸附试验（RAST）来检查患者血液中对不同过敏原的 IgE 反应性。该试验是一种放射免疫分析，使用少量放射性抗原与患者的血清混合。如果患者对抗原过敏，那么患者的 IgE 抗体会与抗原结合；自由漂浮的抗原由伽马计数器测量（自由漂浮的抗原越少，IgE 越活跃，因此患者对抗原越敏感）。
今天，RAST 基本上已经被新的免疫分析方法所取代，但在通常的说法中，“RAST”一词被用来指代其他血液测试，甚至过敏症专家也这么做。如果你像我一样需要验血，你的过敏症专科医生通常会给你开一个酶联免疫吸附试验（ELISA）或更流行、更准确的荧光酶免疫分析（FEIA）。
在ELISA试验中，抗原和带有酶标记的抗体与患者的血清混合，以检测对特定过敏原的抗体反应。ELISA检测快速且价格低廉，但要求过敏症专科医师单独检测单个过敏原或过敏原组。它们也需要人工操作。FEIA这种测试使用与RAST和ELISA相似的方法，只是用于测量抗体对特定抗原反应的抗体标记是荧光酶。
FEIA是完全自动化的，不容易出错，可以一次性筛查多种过敏原。标准FEIA（商业名称为ImmunoCAP）的优点是它可以测量过敏原特异性IgE（sIgE），而不是血清总IgE水平。它还可以减少（但不能完全消除）由于意外交叉反应或抗原的基因相似性（例如，来自同一科的不同坚果）而产生假阳性的机会。
然而，即使血清测试“有效”并显示 sIgE 活性阳性，也并不一定意味着患者对特定过敏原过敏，只代表他们对该抗原表现出反应性。桑普森提醒我，依靠血液测试来诊断食物过敏是一个非常糟糕的主意。他指出，当血液测试结果呈阳性的人接受口服食物激发试验时，“阳性测试的比例远远超过了实际出现临床反应的人数”。事实上，食物过敏的皮肤和血液测试的假阳性率均可达到 50%~60%。
几十年过去了，过敏研究人员最终能够证明，血液测试中 sIgE 抗体的水平、皮肤测试产生的皮疹的大小，以及一个人在摄入特定食物或接触呼吸道过敏原、皮肤过敏原时产生免疫应答的可能性之间存在很强的相关性。
但是，这种新的认识也给患者带来了一些困惑：他们经常将血液中IgE抗体的水平或皮肤测试后的皮疹大小与过敏的严重程度混为一谈。在社交媒体网站上，患者经常分享他们皮肤测试的照片，以强调他们的过敏程度。换句话说，他们把只测量敏感性或反应可能性的测试等同于能够准确评估他们在正常生活中接触过敏原时会经历的过敏反应程度。遗憾的是，事实并非如此。
“皮肤测试（产生的皮疹）的大小或抗体水平与你将产生的反应的严重程度之间没有很好的相关性。”桑普森向我解释说，“唯一相关的是反应的可能性，而不是反应有多糟糕。”
这就是为什么诊断食物过敏的黄金标准（无论是过去还是现在）都是有安慰剂作对照的双盲口服食物激发试验，通常被称为 OFC。
四、复杂的食物过敏诊断
尽管 OFC 是确认食物过敏的最佳方法，但它们是最不可能进行的测试。造成这种情况的原因各不相同，但一些最常见的原因有：OFC 的花费高，因为需要在有能力照顾出现过敏反应的患者的医院或其他医疗保健场所进行检测；完成 OFC 所需的时间长，因为每种过敏原需要单独测试，并且在几天或几周内数量会不断增加；存在风险，因为这些测试可能会引起病人，尤其是小孩的严重反应。OFC 让父母特别紧张，也会给孩子带来很大的焦虑。
在没有 OFC 的情况下，大多数食物过敏是通过详细的病史、体检、皮肤点刺试验和 sIgE 血液检查来诊断的。（不建议使用的检测包括：皮内试验，因为它们可能引起严重反应；血清总 IgE 测定，仅测定全面性而非特异性过敏反应的存在；IgG 测定，因为每个人都会对食物蛋白产生 IgG 反应；或者任何其他声称可以评估食物过敏的测试。）一般来说，一个有经验的过敏症专科医生可以准确地诊断出大多数食物过敏。但是，如果没有 OFC，就没有办法绝对肯定地确认某人是否患有典型的食物过敏。
除了这些挑战，桑普森还指出，对成人进行的测试还不够。大多数过敏研究，特别是与食物有关的，都是在幼儿中进行的（这说得通，因为大多数患者在婴儿期或幼儿期首次出现食物过敏）。这使得将研究结果针对成人进行解释变得更加困难，并可能导致混乱。
食物过敏的诊断更加复杂，因为它的主要症状与其他胃肠道疾病或与过敏完全无关的疾病非常类似。还有一些食物相关的疾病完全不是由IgE介导的，如食物蛋白诱导的小肠结肠炎综合征、食物蛋白诱导的直肠结肠炎综合征和嗜酸细胞性食管炎。小肠结肠炎综合征是一种免疫诱导的小肠炎症，通常由牛奶或谷物引发，可导致呕吐和腹泻。食物蛋白诱导的直肠结肠炎综合征是一种免疫诱导的结肠炎症，通常由牛奶引起，可导致婴儿便血。嗜酸细胞性食管炎是一种炎症，由食道内的嗜酸性粒细胞（一种白细胞）过多引起，并由特定食物引发。
这些罕见的免疫介导疾病（分别影响占总人口的比例约为 0.5%、0.12% 和 0.0005% 的人群）通常出现在婴儿期或幼儿期，但不是由 IgE 抗体的作用驱动的。“不幸的是，”桑普森解释说，“这些疾病都没有好的检测方法。”
桑普森告诉我，食物过敏诊断和其他过敏诊断的部分问题在于，我们仍然没有真正了解许多过敏背后的免疫机制。而且，随着过敏率持续上升，这意味着我们也没有足够的诊断工具来应对这个问题的严重性。
皮肤点刺试验就是一个很好的例子。它仍然是最普遍、最容易实现、最便宜的初步过敏诊断测试。但有 8%~30% 的人皮肤测试结果呈阳性（或出现皮疹），却没有表现出任何过敏症状。尽管如此，皮肤测试结果仍然是过敏的重要指标，因为研究表明，在对某种过敏原过敏的病人中，有 30%~60% 的人会发展成过敏症。
如果你只能记住一件事，那么它应该是：血液和皮肤测试只显示对特定过敏原的敏感性，它们从不确认是否过敏。可以说，任何皮肤或呼吸道过敏都应该由过敏症医生根据患者的病史和患者在自然环境下接触过敏原时出现的症状来确诊。
过敏症诊断的客观科学充满了主观性。许多过敏症专家依靠他们的直觉，通过多年的临床经验来解读皮肤测试结果并诊断过敏。正如帕里克所说，在 21 世纪，解读过敏测试结果既是一门科学，也是一门艺术。
作者简介：
特雷莎·麦克费尔（Theresa MacPhail）：医学人类学家，作家，史蒂文斯理工学院人文、艺术和社会科学学院副教授。她在美国加州大学伯克利分校获得医学人类学博士学位，是美国人类学协会会员、2018年NEH（美国国家人文基金会）公共学者，研究和写作集中在全球健康、生物医学和疾病领域。
译者简介：
秦琪凯，麻省总医院和哈佛医学院博士后研究员，博士毕业于上海科技大学（生命科学与技术学院和iHuman研究所）；译有《优雅的守卫者》。
本文来自微信公众号：返朴 （ID：fanpu2019），作者：Theresa MacPhai，翻译：秦琪凯，本文经授权节选自《过敏的真相》（中信出版社·鹦鹉螺，2024年4月版）第二章《过敏是如何诊断的（不是如何诊断的）？》，有删减，小标题为编者所加。