春日伊始，身边咳个不停的人又多了。
去年以来，各类呼吸道传染病颇有你方唱罢我登场的态势，人们饱受感冒咳嗽的困扰。开春至今，随着流感和支原体的偃旗息鼓，另一种多年没什么存在感的呼吸道疾病被人们重新提起——百日咳。
据国家疾控局官网定期发布的“全国法定传染病疫情概况”，2024年1月1日-2月29日，全国报告百日咳32380例，是2023年同期（1421例）的近23倍。此外，2024年这两个月的3万余百日咳病例中，还出现了13例死亡。
不寻常的迹象引起了疾控部门的警惕。在最近的一次大会上，国家疾控局副局长，中国疾控中心主任沈洪兵指出，“当前我国的百日咳防控应当引起重视。”
百日咳作为一种古老的传染病，在相应的疫苗出现并以免疫规划的形式大规模使用以后，便进入了低流行状态。但是随着时间推移和疫苗保护效力的消退，百日咳的流行和传播方式发生了变化，症状不明显的成人和青少年成为了传染婴幼儿的主体。
并且，即便在百白破疫苗仍维持高接种率的前提下，百日咳依旧出现了卷土重来的趋势。学界认为，这种现象被称为“百日咳再现（pertussis resurgence）”。
百日咳虽然是可防可治的疾病，但是“百日咳再现”背后仍有着令人担忧的公共卫生危机。对于脆弱的婴幼儿来说，百日咳仍有着不小的杀伤力，让百白破疫苗接种前的婴幼儿处于百日咳高流行环境中，风险巨大。
《健闻咨询》了解到，考虑到“百日咳再现”的风险，目前疾控部门已经在考虑调整免疫规划方案，提前百白破疫苗的接种时间，但究竟如何安排还有待研究。
一、百日咳正在变得更易被发现
最近，儿科大夫们注意到，临床上出现的百日咳患儿越来越多了。这似乎昭示着，百日咳发病率的上升趋势，已经发展到临床医生有切身感知的地步了。
元旦前后，卓正医疗（上海）儿科医生高峥发现，前来就诊的患儿时不时就能被确诊为百日咳，“前段时间，我们有时会遇到具有百日咳临床特征的患儿，而在进行病原学靶向测序等检查验证后，发现确认是‘百日咳’还是会把我们吓一跳。因为结合临床病史，前来就诊的这个孩子，此时很可能已经成了一个传染源。”
某一线城市儿童医院感染科主任姚庭也感受到，从去年以来，百日咳患儿的数量明显增多，周边地级市也是如此。就诊的患者中，年龄偏大的患儿症状有时并不典型；小婴儿的咳嗽则更严重，尤其夜间痉咳，“几乎咳得憋过气去”。
姚庭告诉《健闻咨询》，目前自己所在城市对百日咳有具体防控要求，比如确诊病例所在医院如果不具备收治条件，则需要转到有收治条件的医院治疗。如患者病情允许且具有居家隔离的条件，则可以返回家中继续治疗；隔离时间需要达到自发病之日起40日，或发作性咳嗽出现后30日，以防止百日咳的传播。
早在2023年12月，北方城市某三级医院的儿科主任张霜觉察到了百日咳发病率上升的微妙变化。为此，她向医院检验科申请，希望可以开展百日咳抗体快检，用来辅助临床确诊百日咳患者。
2024年3月份，这项检测在医院全面开展，不过至今尚未发现一例百日咳患者。张霜认为，为了公共卫生的需求，发现百日咳正在变得越来越重要，所以推动百日咳快检在医院落地，仍然是有必要的。
从大夫们的描述中，似乎可以找到一个共性特征。基于快速、便捷、敏感性高的检测手段，医生们能够更快、更好地发现百日咳患者。
这也是一些疾控人士的共识。在他们看来，检验能力提升，或许是百日咳患病率数据上升的一个重要影响因素。
实际上，自2014年以来，我国的百日咳发病率就呈现出上升趋势。
2013年起，中国陆续有3个PT-IgG抗体检测试剂盒获准上市。2019年，核酸PCR检测试剂也获准上市。时至今日，医疗机构逐渐将百日咳鲍特菌分离培养、PT抗体检测以及更敏感的核酸PCR检测方法作为诊断百日咳实验室依据。
在2023年下发的一份《百日咳诊疗方案》中，百日咳的诊断标准被更新——除细菌培养、PT抗体检测外，核酸检测也被正式纳入。这说明，诊断标准的变化或许也是近来百日咳确诊数量增加的原因之一。
一位基层卫生工作者回忆说，数年前自己在参与一次学术报告时发现，似乎一个城市里只有少数几家医院才能够开展百日咳的病原学检测。时至今日，稍具规模的医院都有能力开展百日咳的病原学检测了，即便自己不能检测的，也可以送至第三方机构帮助检验。
而一位儿科医生则感慨道，如今的年轻父母在面对孩子生病的时候，似乎有着更鲜明的求知欲，希望弄清楚病因。这种压力在一定程度上倒逼临床提高检测能力，尽可能开展更多更全面的病原学检测，以满足患者和患者家属的需求。
检测能力提高的另一面，是医学界正重拾对百日咳这种古老疾病的重视和警惕。
疫苗大规模接种以来，由于百日咳处于低流行状态，加之其治疗手段与很多呼吸道传染病类似，所以在早年的临床实践中，为了追求诊疗效率，一些医生并不会刻意区分和识别百日咳与其他呼吸道传染病，尽快经验性用药往往能有效缓解患者痛苦。
然而，随着其他国家“百日咳再现”现象增多，中国医疗界也开始担忧“百日咳再现”的风险。因此，尽可能搞清楚百日咳在中国的真实流行情况变得尤为重要，而这需要所有临床医生的努力。
2011年，《百日咳免疫预防专家共识》出台；2021年，《中国百日咳行动计划专家共识》出台。在这十年间，部分省份加强了对百日咳的监测报告，全国百日咳报告发病率的确呈现出了上升趋势。
数据的上升，反过来作用卫生行政部门继续加强对百日咳的监测，带动更多医疗机构和临床医生参与到发现和识别百日咳的工作中来。
回到问题的关键，百日咳患病率的提高，究竟是因为我们发现它的能力越来越强，还是因为百日咳真的正在越来越流行？这两个答案或许都对。
相比从前，我们现在更有意愿和能力检出百日咳了。但这也意味着，我们可能正在越来越接近真实的，曾被我们严重低估的，百日咳流行情况。
二、疫苗如何改变百日咳流行特征？
在百日咳疫苗未问世前，这种疾病曾是造成婴幼儿死亡的常见原因之一。
世界卫生组织1992年发布的数据显示，10年间，1.1亿5岁以下发展中国家儿童中，有85万人被百日咳夺走了生命。
万幸的是，疫苗的出现力挽狂澜。1914年，第一个全细胞百日咳疫苗在美国获得批准。20世纪40年代开始，以美国为首的发达国家开始为儿童广泛接种百白破疫苗。
20世纪60年代，我国开始为儿童接种百白破疫苗，并于1978年将百日咳疫苗纳入国家计划免疫。
随着疫苗普及，百日咳发病率快速下降，在部分地区甚至已经销声匿迹。
1984年，全国百日咳确诊数量达到193001例，死亡211例；在随后的20年间，确诊数曲线持续下行，在2006年之后持续保持低于3000例的确诊数量。
多年的低流行状态给人们造成了一种错觉——百日咳似乎已经被现代医学遏制。
然而，最近几年的全球的流行病学数据显示，在和百日咳的较量中，人类似乎并未一直保持优势。“百日咳再现”的警钟已经率先在发达国家敲响。
20世纪80年代以来，不少百白破疫苗接种率高的国家，百日咳发病率在多年保持低水平后反弹，局部地区甚至出现了暴发疫情。至此，“百日咳再现”的风险开始被医疗界和学界注意和重视。
近年来，陕西省、广东省、山东省、重庆市等地发现百日咳病例异常增多的情况时有报道。学界普遍认为，我国与部分发达国家“百日咳再现”的情况并无原则性差异。
考虑到我国已经积累了足够的“百日咳再现”的客观因素，“百日咳再现”发展到全国，或许只是时间问题。
观察疫苗时代的“百日咳重现”情形，表现出了与前疫苗时代非常不同的流行特征。
在前疫苗时代，有80%的患者为5岁以下的儿童，而其中有近半数为1岁以下的婴儿。然而，1990年以来百日咳再现的过程中，青少年及成年人的发病率明显升高。
百日咳的发病数据统计曲线，在年龄轴上呈现出凹陷的形态。
比如，在2023年全国报告病例中，1岁以下婴幼儿发病率最高（98.3/10万），其次是6岁组（29.0/10万）和7岁组（24.0/10万）。
而造成这种变化的重要影响因素，或许正是曾给过人类保护和安心的百日咳疫苗本身，或者说与疫苗接种的规划与安排有重要关系。
学界认为，百日咳患病人群构成的变化可能与疫苗覆盖率有关，因为无论自然感染或接种疫苗，均无法获得对百日咳的终生免疫。
在疫苗覆盖力高于90%的国家和地区，儿童因普遍接种疫苗而受到保护，而疫苗抗体已衰减、保护作用几乎消失的成人与青少年，以及尚未到疫苗基础免疫接种时间的婴儿成了最易感的人群。
2018 年的欧盟国家报告中，大于15岁百日咳病例占比62%；2022年美国报告的大于20岁百日咳病例占比也达到了45. 6%。
多名临床医生表示，重症或致命百日咳病例仍集中在未接种疫苗的婴儿中。而家庭聚集性发病使得成人向婴幼儿传播的模式愈发严峻。
流行病学家常荣山告诉《健闻咨询》，百日咳流行特征改变的隐患在于，对于青少年和成人百日咳患者，由于自身免疫系统健全，他们往往症状轻微，因而难以引起重视。但正是这些被忽视的青少年和成人百日咳患者，正在日渐成为重要且危险的传染源，威胁着脆弱的婴儿。
三、回到疫苗：升级版本？还是调整免疫规划？
作为免疫规划的百白破疫苗接种率并未下降，当学界分析“百日咳再现”的缘由，绕不开疫苗有效性的问题。
1950年以来，美国广泛接种全细胞（wP）百日咳疫苗，但公众对于可能与该疫苗相关的注射部位反应和零星的神经系统不良事件的担忧，促使一种新的疫苗——无细胞（aP）疫苗诞生。这种疫苗的反应原性更低，被认为是更安全的替代品。
然而，几乎每个用无细胞疫苗替代全细胞疫苗的国家都出现了百日咳的死灰复燃。有学者认为，无细胞疫苗至少在短期内可以为接种者提供了强有力的直接保护，以防止病情发展，降低了重症率，但其对细菌传播的影响可能相对较小。也有学者直言，无细胞疫苗提供的保护持续时间更短。
用安全性更好、不良事件更少，但是保护力相对更弱的疫苗；还是继续用保护力可能相对更强，但安全性略差、不良事件更多的疫苗？同其他国家一样，中国很快做出了选择。
2007年，中国扩大了国家免疫计划，使用无细胞疫苗代替了全细胞疫苗，并在2012年实现了全面替代。
无细胞疫苗保护力究竟好不好暂且不表，即便是对于目前免疫规划内的百日咳疫苗的有效性，学界也仍有争论——而讨论的焦点主要集中在疫苗的纯化工艺上。
有观点认为，中国的百白破疫苗的生产工艺相比一些国外企业来说确实不够先进。目前，国内百日咳疫苗主要采用共纯化工艺，而国外的组分纯化技术相对来说已经比较普及。
所谓共纯化工艺，是指在细菌培养后，沉淀其中的多种保护性抗原，去除杂质，并收集有效成分；而组分纯化工艺，则是将不同的保护性抗原分别纯化，然后再按照一定比例将各抗原合并。
由此可见，相比混沌的共纯化疫苗，组分疫苗的优势在于成分与剂量清晰。
武汉生物制品研究所和国家联合疫苗工程技术研究中心的一份研究指出，从技术上来说，组分疫苗的各成分明确，且精确定量，在可理解性上优于共纯化疫苗。共纯化疫苗的成分不能精确定量，不同批次的百日咳原液各种抗原比例的差异不好控制质量。
一位从事免疫规划工作多年的前公卫人士认为，从中国与全球的疫苗使用情况与百日咳流行病学分析来看，组分疫苗是否真的优于共纯化疫苗，可能还缺乏有力的证据。
“从科学上来讲，组分纯化工艺更加可靠。但组分越多保护力越强的这种观点，目前并没有十分明确的证据。”上述前公卫人士介绍，2015年WHO百日咳疫苗立场文件中明确指出，各组分无细胞百日咳疫苗的有效性相当，均可用于百日咳免疫接种。
考虑到美国等发达国家已经普遍采用组分纯化疫苗，也并未遏制百日咳重现的趋势，因此想通过疫苗技术革新对于挽救百日咳再现可能并不现实。而且，生产工艺带来的成本差异，导致目前选择升级工艺的性价比并不高。
相对于共纯化疫苗，组分越多，疫苗的生产成本也会越高。实际上，发达国家无细胞组分疫苗的价格就昂贵，比如Pentacel面向中国自费疫苗市场的五联疫苗Pentaxim为二组分版本，价格高达599元。而国产的吸附无细胞百白破疫苗，政府采购价仅为3.4元。
自2008年以来，国家免疫规划已有十六年没有重大调整。实际上，调整和更新免疫规划背后的需要考虑的因素也很复杂，尤其是疫苗本身的经济性、可及性和可负担性。
这意味着，如果改变不了疫苗本身，现阶段可行的办法也许是调整免疫规划方案。WHO曾指出，尽早、及时接种疫苗是百日咳防控最基本的免疫策略，首剂最早在6周龄、最迟不超过8周龄（2月龄）即可接种。
而我国现行的百白破疫苗免疫程序为接种4剂次，分别在3月龄、4月龄、5月龄、18月龄各接种一剂。研究数据显示，在最后一针接种4年后，疫苗的保护效果会迅速下降，而在接种8年后，保护力则会降至41%。
《健闻咨询》了解到，考虑到百日咳再现的风险，目前疾控部门已经在考虑调整免疫规划方案，提前百白破疫苗的接种时间，但究竟如何安排还有待研究。
近年来，国内报道的死亡病例多为3月龄以下未接种百白破疫苗的新生儿。发布在《中国实用儿科杂志》上的一项研究表明，在2016-2017年对北京市产妇进行的检测中，绝大多数产妇及新生儿并无百日咳免疫抗体。
学界提议，为了预防新生儿百日咳的风险，除了探索新生儿的初始免疫提前到2月龄甚至6周龄的可行性，也可以参考很多国家已经实行的在每次妊娠的孕中期或孕晚期进行1剂次加强的免疫策略。
百日咳作为一种曾经被人类遏制，似乎已经远去的疾病，如今却卷土重来。这看起来是对现代医学发展的诘问和挑战——一如曾经猖獗的结核病，虽不再大范围流行，却也难以被彻底消灭，甚至隐隐又有抬头之势。
人类的历史即其疾病的历史，没有一种疾病心甘情愿退出历史舞台。而“百日咳再现”，正是历史长河中，人类与疾病反复斗争、拉扯的又一个鲜活案例。
（文中姚庭，张霜均为化名）
本文来自微信公众号：健闻咨询（ID：HealthInsightPro），作者：孙海蛟、严雨程