本文来自微信公众号：学术经纬 （ID：Global_Academia），作者：学术经纬，原文标题：《意想不到的生长过程！科学家第一次看清人的十指是怎么长出来的》，题图来源：视觉中国
人的四肢从受孕后第四周开始“发芽”，经过八周的发育，就在身体两侧形成了小而完整的手臂和腿，可以看到手指和脚趾。或许“发芽”会让人想象到肢体、指头从躯体基座中慢慢伸长出来的画面，就像植物的茎破土而出、开枝散叶。然而，实际过程并非如此。
在顶尖学术期刊《自然》近日上线的一篇论文中，科学家们首次揭示了人类肢体在胚胎发育早期阶段的空间细胞图谱，可以看到组成肢体的每一种细胞如何通过精确的编排最终形成复杂的解剖学结构，还显示了关键的基因通过精心策划细胞的死亡最终保证肢体形成正确的形状。
研究人员指出，四肢的发育过程需要非常快速和精确的细胞编排，稍有差池，就可能导致肢体结构和功能发生影响深远的变化。这也是为什么先天性肢体畸形是新生儿最常见的综合征之一，全世界每出生500名婴儿就有1名婴儿受到影响。
几十年来，尽管科学家们已经通过研究小鼠、鸡胚胎等模式生物确定了脊椎动物肢体发育的基本机制，但人类肢体发育的早期过程却从未得到过深入的表征，因此我们无法确切知道来自动物的相关生物学如何与人类发育和疾病产生准确的联系。
现在，借助于前沿的单细胞和空间转录组学，科学家们终于可以揭示人类胚胎的肢体在空间和时间上如何发育。研究人员为此首先收集了胚胎发育5~9周的组织，抓取的单细胞数量超过12万个，从中鉴定出近70个不同的细胞簇，并对应于孕早期的四个时间点。
▲人胚胎肢体发育的单细胞空间图谱流程示意图（图片来源：参考资料[1]）
研究人员追踪了在特定时间、特定区域激活的特定基因表达模式，发现手指和脚趾的形成过程中，有些基因的独特分布和动态表达起到了至关重要的作用。例如IRX1对于指头形成有决定性作用，SOX9则对于骨骼发育非常关键，而它们都在每根发育的肢体内汇集分布于5个不同长度的区域；MSX1是未分化细胞的一个标志性分子，则分布在5个指头的间隙。
▲识别参与手指/脚趾形成以及指间细胞死亡（IDS）的基因表达模式（图片来源：参考资料[1]）
到了发育的大约第7周，指间细胞中负责细胞死亡的基因程序会被启动，当这些位于间隙的细胞死亡，手指和脚趾的轮廓便清晰地显现出来。
用论文共同通讯作者、中山大学张宏波教授的话来说，这一过程如同雕塑家凿开一块原石，敲除多余的材料，最终雕凿出复杂而精美的作品，“大自然就是这位雕塑家。”他说。
▲显示不同基因的表达模式（图片来源：参考资料[1]）
通过这份有关肢体发育的图谱，科学家们揭示了一些先天性肢体综合征（如天生短指、多指等）与发育细胞之间的新联系。此外，研究中揭示的一些关键基因，例如调节肌肉干细胞的MSC和PITX1，还为治疗肌肉相关疾病或损伤提供了潜力。
值得一提的是，这项工作是人类细胞图谱计划（Human Cell Atlas）的一部分。这个国际项目就像编制一本人体细胞百科全书，以单个细胞的分辨率绘制出人体中每一种细胞类型的特征。2022年，顶尖学术期刊《科学》曾以封面故事的形式介绍了人类细胞图谱取得的阶段性重要成果。（相关阅读：四文齐发！迄今最全面人类细胞图谱登上《科学》封面，书写人体“百科全书”）
英国威康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）的Sarah A. Teichmann博士是人类细胞图谱的共同负责人之一，也是本次研究的共同通讯作者，她在新闻稿中评论说，人类细胞图谱的工作正在加深我们理解解剖学复杂的结构如何形成，帮助我们揭示人类健康发育背后的遗传和细胞过程，无论是对基础研究还是医疗卫生都有许多意义。
参考资料：
[1] Zhang， B.， He， P.， Lawrence， J.E.G. et al. A human embryonic limb cell atlas resolved in space and time. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06806-x
[2] First map of human limb development reveals unexpected growth processes and explains syndromes found at birth. Retrieved Dec. 7， 2023 from https://medicalxpress.com/news/2023-12-human-limb-reveals-unexpected-growth.html
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