本文来自微信公众号:学术经纬 (ID:Global_Academia),作者:学术经纬,原文标题:《“渐冻症”致病新原因找到了!原来是它“毒死”了神经元,还会加速衰老》,题图来自:视觉中国


在细胞核内部,存在一个大型的无膜结构——核仁,它的内部有数百种参与不同功能的蛋白质,同时核仁对核糖体的生物发生具有重要作用。随着年龄增长,核仁中的蛋白会更加容易受到外界干扰,这会导致细胞功能受损,同时抑制核糖体生物发生。


这一干扰过程也被称作核仁应激,其与神经系统疾病具有显著关联,其中就包括肌萎缩性侧索硬化症(ALS),即俗称的“渐冻症”。原因在于神经元对蛋白翻译需求更高,所谓“牵一发而动全身”,因此当核仁出现问题,引起核糖体障碍,神经元功能则会显著受损。


对ALS患者来说,运动神经元受损后的逐渐失活是致命的,患者最终会丧失肌肉控制,产生呼吸衰竭。不过,目前科学界对渐冻症的认识仍然有限,因此相关疗法的研发也异常困难。


在《分子细胞》(Molecular Cell)杂志的一篇新论文中,来自西班牙国家癌症研究中心的科学首次发现,运动神经元中积累的“有毒”蛋白是ALS的一种可能致病原因,这些蛋白大多属于核糖体蛋白,在过度累积情况下会抑制正常的细胞功能,导致神经元崩溃。



过往一些研究发现,许多遗传性ALS患者携带了C9ORF72的基因突变,这种突变会促使富含精氨酸的多肽片段累积,出现在核仁中的这些多肽会逐渐损伤核仁功能,引发细胞死亡。


实验中,作者向细胞中引入了大量富精氨酸多肽,一段时间后细胞产生了明显的核仁应激,细胞逐渐走向死亡。根据分析,这些多肽成为了引导细胞死亡的重要一环,过多的富精氨酸多肽会与DNA和RNA结合,这会阻碍所有相关的相互作用。


▲研究示意图(图片来源:参考资料[1])


我们或许从课本上了解过,核糖体就是由RNA与蛋白组成的,当RNA被过度占据,核糖体组装就会失败。因此作者在细胞中观察到了大量游离的核糖体蛋白。这些核糖体蛋白除了组成核糖体没有其他用处,过度累积反而会破坏细胞的废物清除系统,最终导致细胞死亡。


基于这些特征,作者认为这也说明ALS与核糖体疾病(ribosomopathy)存在一定的相似之处,后者也是由异常累积核糖体蛋白导致的。


▲富含精氨酸的多肽会引起核仁应激和核糖体蛋白累积(图片来源:参考资料[1])


除了揭示ALS的潜在发生机制,作者还在小鼠实验中发现,那些过度表达富精氨酸多肽的小鼠,不仅会产生核仁应激,它们衰老的速度也更快、寿命会下降,这表明核仁应激与个体衰老是具有联系的。作者在测试中,尝试使用药物抑制了核糖体的生成,减少核糖体蛋白的累积,这样可以使实验小鼠的寿命恢复正常。


研究者指出,除了延缓衰老,针对核仁应激与核糖体蛋白累积这一通路或许还能带来潜在的ALS疗法,这是之前从未探索过的方向,具有相当大的潜力。不过其中的挑战仍然不小,比如新研发的药物需要合理地减少核糖体生成,在阻止核糖体蛋白损伤运动神经元的同时,还要保证其他细胞正常的核糖体需求。


参考资料:

[1] Nucleolar stress caused by arginine-rich peptides triggers a ribosomopathy and accelerates aging in mice. Molecular Cell (2024). DOI: https://doi.org/10.1016/j.molcel.2024.02.031


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