本文来自微信公众号：学术经纬 （ID：Global_Academia），作者：药明康德内容团队，原文标题：《吃饭不健康，癌症风险可能更高！〈细胞〉发现糖代谢致癌新机制》，题图来自：视觉中国
上世纪70年代，美国遗传学家和临床医师Alfred Knudson提出了肿瘤领域著名的“二次打击”假说（two-hit hypothesis），从遗传上解释了癌症产生的重要机制。简单来说，个体的不同基因会拥有两个拷贝，一条来自父亲、一条来自母亲，对抑癌基因来说也不例外。如果个体从亲代任何一方遗传到了特定抑癌基因的一条突变拷贝，那么它就遭受了“第一次打击”，在往后的日子中，由于环境、饮食或内部自发的影响，抑癌基因的另一条拷贝也发生突变，那么则形成“第二次打击”。
针对抑癌基因的“二次打击”会使得细胞周期管理程序紊乱，促使异常增殖，比如BRCA2就是一种经典的癌症抑制基因，它参与着DNA损伤反应、转录和细胞周期调节，同时它的突变会使个体患乳腺癌、卵巢癌的风险急剧增加。
然而，发表于《细胞》的新研究发现，体内存在的特殊机制可以打破这一经典的肿瘤发生规律。葡萄糖代谢的糖酵解中间产物——丙酮醛会绕过“二次打击”来促使癌症发生，它能够直接使BRCA2蛋白失活，而不需要BRCA2突变来实现细胞癌变。
根据研究结果，那些已经具备一条BRCA2突变拷贝的个体，他们的细胞会对丙酮醛更加敏感。研究的通讯作者，新加坡国立大学的Ashok Venkitaraman教授指出，丙酮醛水平较高的个体患癌风险要更高。此外，丙酮醛在糖尿病、肥胖以及饮食不健康人群中有着更高水平，高血糖引起的丙酮醛升高还与糖尿病发生有关。
在过往对胰腺癌模型的研究中，作者发现单个BRCA2拷贝缺失的细胞并不会逐渐演变成“二次打击”，并且细胞仍能实现DNA损伤修复，这说明BRCA2功能实际上是被保留了。但奇怪的是，这种BRCA2单拷贝缺失的癌细胞仍然会不断加速发展。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
基于这些发现，他们推测癌细胞在演化过程中，很可能经历了短暂的BRCA2失活，这赋予了它们进一步发展的能力。
而新研究确认这种能力就来自于葡萄糖代谢，由于癌细胞需要大量能量来供应生长，糖酵解过程非常活跃，而这也伴随着大量中间产物累积。其中丙酮醛的增长量格外引人注目，与健康胰腺相比，胰腺癌细胞的丙酮醛水平增加了6倍，并且DNA损伤明显增加。
这些累积的丙酮醛究竟会产生什么影响呢？作者尝试在癌细胞培养环境中添加了合理水平的丙酮醛，结果一段时间后细胞的BRCA2蛋白水平显著下降，并且丙酮醛浓度越高，DNA损伤就越严重。除了直接添加丙酮醛，作者还尝试敲除了原本可以分解丙酮醛的酶GLO1，这一方式同样会使得BRCA2蛋白减少，同时使丙酮醛水平升高。
▲研究在癌症模型在观察到活跃的糖酵解，以及过度累积的丙酮醛（图片来源：参考资料[1]）
研究者指出，对于那些没有遗传到BRCA2突变拷贝的人来说，仍然有可能受到丙酮醛的影响，因为不健康的高糖、高碳水饮食、肥胖或者糖尿病前期都会促使体内累积超过正常水平的丙酮醛，这也能在健康人体内增加癌症风险相关特征。
这些发现进一步增加了科学家对癌症与代谢之间的理解，丙酮醛不仅有望成为一种检测癌症发展风险的标志物，同时提示我们饮食干预、体重控制也可以成为癌症患者管理的一种辅助手段。
参考资料：
[1] Li Ren Kong et al， A glycolytic metabolite bypasses "two-hit" tumor suppression by BRCA2， Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.03.006
[2] Scientists uncover a missing link between poor diet and higher cancer risk. Retrieved April 15， 2024 from https://medicalxpress.com/news/2024-04-scientists-uncover-link-poor-diet.html
本文来自微信公众号：学术经纬 （ID：Global_Academia），作者：药明康德内容团队