近几年来，猪器官移植不断迎来突破性的进展，2021年，阿拉巴马大学伯明翰分校和纽约大学朗格尼移植研究所的两支研究团队就分别开展了猪肾脏移植的试验。前者将经过基因编辑的猪肾脏植入一位57岁的脑死亡男性体内，后者则是将一颗经过基因编辑的猪肾脏与一名脑死亡的志愿者通过大腿血管在体外相连。两项试验都短暂地实现了猪肾正常工作，并且没有产生明显的排异反应。



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而在2022年，纽约大学朗格尼移植研究所团队还分别进行了两项猪心脏移植手术，他们分别将两颗基因编辑猪心脏移植到了脑死亡，依靠呼吸机生存的志愿者体内。

除了脑死亡个体，猪器官的活体人类试验也在逐步开展。2022年，马里兰大学医学院首次将一颗经过基因编辑的猪心脏移植到了一名患有严重心衰的患者体内，患者存活两个月后去世，潜在原因是猪巨细胞病毒。今年4月，纽约大学朗格尼移植研究所为一名患有心力衰竭和终末期肾病的患者同时开展了机械心脏泵和猪肾移植手术。

近期，Med和Nature Medicine杂志的两篇论文分别回顾性分析了猪肾、猪心脏移植手术前后，志愿者体内器官、组织中单细胞水平的变化，为异种器官移植带来了全新见解。

Med论文由纽约大学格罗斯曼医学院、博德研究所合作完成，他们追踪了纽约大学朗格尼移植研究所开展的猪肾移植手术样本，并对肾脏移植前后的基因、细胞水平活动进行了分析。



他们发现，猪肾在进入人体后没有引起急性的排斥相关反应，这与此前报道一致。但研究发现了一类被忽略的细胞——外周血单核细胞（PBMC），它们在猪肾移植后有着剧烈的反应，这种免疫细胞往往负责攻击外来异物，比如病毒，同时移植器官也不例外。



▲猪肾移植后会在组织、分子水平产生系统性的变化（图片来源：参考资料[1]）

不过，作者指出抑制排异的药物阻止了PBMC立即产生严重排斥，但这种反应不会消失，而是会潜在地在长时间里对肾脏造成损伤。在分子水平上，猪肾会引起“抗体调节排斥”，机体产生的抗体在抵达猪肾后会招募各类免疫细胞，这也会对肾脏造成负面影响。但人类免疫细胞需要经过48小时才会浸润到猪肾中，这也给了医生一个很好的干预窗口。

除了免疫系统的变化，作者发现猪肾移植后会迅速激活组织修复机制，加速特定细胞的增殖，这些类似机制与癌细胞中相似，因此值得进一步观察这类细胞的变化。“这些发现为猪肾移植带来了新的见解，有助于设计更耐受的猪肾、或制定更恰当的免疫抑制策略。” 研究共同通讯作者Jef Boeke教授表示。

Nature Medicine论文着重介绍了猪心脏移植后的细胞多组学分析，展示了移植后的基因活性、蛋白质、脂质和代谢物的变化。在分析案例的一名脑死亡志愿者中，研究团队发现PBMC中的T细胞与自然杀伤细胞比例会在移植后大幅增加，移植后30小时仅为1%，移植后66小时升到20%以上。



这种变化会引起剧烈的免疫反应，产生破坏性的变化，比如炎症、组织重塑以及组织增厚。此外，该受体接受的猪心脏比预期体积更小，因此开展了额外的手术过程，这也导致了缺血性再灌注损伤。

该研究的共同通讯作者Brendan Keating 教授指出，“这些发现可以帮助我们知道更多有关器官异种移植的细节，从而帮助我们在未来规避潜在的风险。”

参考资料：[1] Cellular dynamics of pig-to-human kidney xenotransplantation, Med (2024). DOI: 10.1016/j.medj.2024.05.003

[2]Eloi Schmauch et al, Integrative multi-omics profiling in human decedents receiving pig heart xenografts, Nature Medicine (2024). DOI: 10.1038/s41591-024-02972-1。