就在今天，我们见证了生物技术发展的一个新的里程碑。美国FDA今日宣布，批准一款商品名为Casgevy（通用名exagamglogene autotemcel，简称为exa-cel）的CRISPR/Cas9基因编辑疗法上市，用于治疗12岁及以上患有复发性血管闭塞危象的镰刀型细胞贫血病（SCD）患者。
该疗法由福泰制药（Vertex Pharmaceuticals， Inc.）和CRISPR Therapeutics公司联合开发。根据新闻稿，这是FDA批准的首款CRISPR基因编辑疗法。这也是继3周前Casgevy获英国药品和健康产品管理局（MHRA）的有条件上市许可后，CRISPR基因编辑疗法的又一个历史性时刻。
镰刀状细胞贫血病是一种由遗传突变引起的疾病，患者的血红蛋白变得容易连接在一起，这会将红细胞从正常的柔性圆形转变成缺乏柔性的月牙形，犹如镰刀状。这些畸形细胞会堵塞血管，导致血管闭塞、损伤血管壁，造成威胁生命的血栓。
如今，Casgevy成为了一种可以治疗这种疾病的全新策略，它借助基因编辑的手段改造了患者自身的造血干细胞，让细胞能产生高水平的胎儿血红蛋白。这是一种完全健康，可以正常携带氧气的血红蛋白形式。但胎儿血红蛋白只会在胎儿发育过程中产生，出生后它的表达通路就被关闭了。
而某些特殊案例显示，当BCL11A基因突变时，一些成年人也能生成胎儿血红蛋白。而Casgevy做的事情，就是模拟这种突变，利用基因编辑的手段对患者造血干细胞的BCL11A进行切割，松开胎儿血红蛋白的刹车。
据已公布在《新英格兰医学杂志》的论文，实际操作中，研究团队需要先从患者体内收集造血干细胞，然后送到实验室进行基因编辑改造。与此同时，患者在重新接受干细胞回输之前，还要消除掉骨髓中原本的天然造血干细胞，这一步骤非常重要，一是减少后续异常血红蛋白的表达，二是为新来的基因编辑造血干细胞留出生长的空间。
由于这种清除天然干细胞的过程需要使用化疗药物，因此患者在此阶段可能会经历一定程度的副作用，并且免疫力会有所降低。他们需要提前在医院接受特殊护理至少一个月，防止产生感染。
根据第一批接受治疗患者的观察结果，患者会出现恶心、疲劳、发烧等副作用，但并没有出现严重的治疗安全问题。患者1在接受治疗6个月内，表达胎儿血红蛋白的红细胞比例会从基础的10.1%升至99.7%，并且能维持到18个月后。患者2表达胎儿血红蛋白的红细胞比例则在5个月升至99.9%，并且到第15个月还能维持近100%。
在长期随访中，研究团队可以在患者体内检测到高水平的胎儿血红蛋白，同时患者的血管闭塞性疼痛消失了，也不再需要接受输血治疗。可以说，基因编辑疗法让他们获得新生。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[3]）
而在Casgevy治疗患复发性血管闭塞危象的镰刀型细胞贫血病的全球性临床试验中，在可评估的31例患者里，有29例（93.5%）至少连续12个月无严重血管闭塞性危象发作，显示Casgevy具有一次治疗，提供功能性治愈的潜力。
据了解，Exe-cel目前正在接受欧洲药品管理局（EMA）、沙特食品药品监督管理局的审评，有望在更多国家与地区上市。CRISPR Therapeutics公司的首席执行官Samarth Kulkarni博士此前在新闻媒体中表示：“基因组编辑很特别，它可能会重新定义未来30年~40年的医学范式。Exa-cel的批准代表了它的开始。”
目前，其他几款目前在研的CRISPR疗法同样受到关注。包括Intellia Therapeutics与再生元共同开发的在研CRISPR体内基因组编辑疗法NTLA-2001，1期临床试验的积极初步数据显示可改善转甲状腺素蛋白（ATTR）淀粉样变性，即将进行全球3期试验。Verve Therapeutics基于CRISPR系统改造的单碱基编辑疗法VERVE-101，可以靶向特定基因修改单个字母，在前不久公布的1b期临床试验结果中显示出一次性永久降低心血管疾病风险的潜力。
基因编辑疗法的潜力已经得到多位专家的肯定。基因编辑先驱刘如谦博士曾表示，基因编辑也许会带来下一代基因疗法的突破。他说：“每一种基因编辑工具和疗法都会找到发挥空间。这些疗法各有长处和短处，无论是基因编辑，基因扩增，还是细胞疗法。这些技术也各不相同，我们的责任是尽最大的努力发挥每种技术的作用，治疗尽可能多的患者。”
我们期待，这些基因编辑疗法能够持续推动医学的发展，造福更多患者。
参考资料：
[1] FDA Approves First Gene Therapies to Treat Patients with Sickle Cell Disease. Retrieved Dec 8， 2023 from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-gene-therapies-treat-patients-sickle-cell-disease
[2] CRISPR-Cas9 Gene Editing for Sickle Cell Disease and β-Thalassemia. NEJM (2023). DOI: 10.1056/NEJMoa2031054
本文来自微信公众号：学术经纬 （ID：Global_Academia），作者：药明康德内容团队