1980年，美国梅奥诊所的医生Jergen Ludwig观察到一些病人没有过度饮酒的历史，却出现了明显的肝脏病变特征，后来这种新疾病被命名为NASH（非酒精性脂肪肝炎）。


然而，在NASH被发现后的四十余年中，却始终没有找到特效药，所有针对NASH的药物研发几乎都以失败告终。直到近日，美国biotech公司Madrigal研发的新药Resmetirom（R药）获得美国FDA优先审评资格，这才让资本市场看到了NASH药物的曙光。


自去年年底R药关于NASH的临床Ⅲ期试验达到主要终点和关键次要终点后，Madrigal股价就开启暴涨模式，尽管今年股价有所回落，但也依然较披露临床数据前上涨了141%。


图：Madrigal股价走势，来源：雪球


强大的财富效应下，NASH重新成为各大药企关注的焦点。R药之外，实则国内外多款不同靶点的NASH新药临床数据纷纷惊艳亮相，NASH已从创新药“坟场”迅速逆袭成为热门研发领域。


一场关于NASH新药的争夺战，已经悄然打响。


一、人类尚未攻克的“堡垒”


在确诊NASH之前，患者会先经历非酒精性脂肪性肝病（NAFLD，普遍意义上的中轻度脂肪肝）阶段。NAFLD为当前世界上最流行的肝脏疾病，是由超过肝脏重量5%的脂肪堆积引起的肝脏变性，全球发病率高达25%左右。


虽然大多数NAFLD患者轻微无症状，但约有20%会发展成NASH，并逐渐引起肝纤维化，最终发展为肝硬化、肝衰竭乃至死亡。


根据弗若斯特沙利文报告，全球NASH患病人数从2016年的3.1亿人上升到2020年的3.5亿，并预计到2030年将达到4.9亿人；其中，2020年中国NASH患病人数达到3870万人，预计到2030年将加速增长至5550万人。


图：全球NASH流行病学分析，来源：弗若斯特沙利文


极高的发病率，庞大的患者基数，促使NASH有望成为肥胖后的又一重磅适应症。“无药可用”的局面也诱惑大批药企前赴后继投入到NASH新药的研发中。然而，残酷的现实是，过去四十余年，上百款新药研发纷纷折戟，NASH成了人类始终无法攻克的堡垒。


回溯这段历史，第一个有望打破NASH治疗空白的是吉利德，但其针对NASH的两项临床试验却在2019年4月宣告失败。此后，诺华、辉瑞、默沙东等医药巨头也因临床数据不理想，纷纷砍掉在研的NASH管线或宣告终止临床研究。


今年5月，备受期待的NASH候选药奥贝胆酸（obeticholic acid）上市申请被FDA拒绝，再次给NASH药物研发再浇了一盆冷水。


技术层面分析，NASH新药研发举步维艰的原因是多方面的。


首先，最主要的原因是科学界尚未摸清NASH的致病机理。NASH的发生是多种因素共同作用的结果，与脂肪酸累积、胰岛素抵抗、免疫信号异常、炎症细胞等都有关系，单一的作用机制难以同时改善所有指标，最关键的致病途径仍旧充满争议。


其次，现有的NASH动物模型不能完全模拟人类NASH病例特征，包括遗传因素、饮食方式、代谢以及肝脏病理特征等，临床前的动物数据难以转化为临床结果，让不少NASH管线到临床后期阶段才发现存在药效不及预期或副作用明显的情况。


最后，NASH作为慢性病，所需临床时间较长，且评估终点复杂，除了肝脏穿刺尚无有效的非侵入替代性诊断指标。2020年，印度批准的Saroglitazar药物就因临床试验终点的设置存在争议，并未被主流机构认可。


尽管NASH药物研发之路充满荆棘，但与血压、血脂、血糖等慢性病领域类似，患者群体庞大，市场前景非常广阔。据弗若斯特沙利文预测，如果未来NASH药物新产品得以获批，那么2025年全球NASH药物市场将达到107亿美元，并于2030年达到322亿美元，期间复合年化增长率高达41.8%和24.6%。


NASH药物强大的市场潜力，足以吸引无数药企投入大量人力、资金、时间去进行研发。


二、技术路线尚未清晰


由于致病机理尚未摸清，因此NASH新药的技术路线也存在诸多争议，现阶段可谓百花齐放。目前，全球范围内针对NASH的新药研发，大致可归结为调节代谢、抗炎和抑制纤维化三个大方向，涵盖20多个靶点、超百种药物进入临床研究。


具体而言，目前研究表明，FXR、FGF21、GLP-1R、PPAR、ASK1、THR-β等靶点在体内的失衡与NASH紧密相关，但是哪个靶点才是真正开启NASH治疗的“钥匙”仍充满争议。


1. THR-β靶点


在人体生长过程中，甲状腺激素（THs）起到十分关键的作用，直接参与生长发育、新陈代谢等过程。THs想要发挥作用，往往需要甲状腺激素受体（THR）介导，共分为THR-α和THR-β两种亚型，而THR-β亚型则主要负责介导肝脏。


THR-β在肝脏中，能够调节脂代谢，降低低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白，还可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。


图：THR-β激动剂作用机制，来源：凯莱英药闻


Madrigal的NASH新药R药就是一款THR-β激动剂，已于2022年12月19日宣布在III期临床中达到主要终点和关键次要终点，并于近日获得FDA优先审评资格，是目前最接近于获批的NASH药物，也有望成为首款获批药物。


除R药外，目前行业内在研的THR-β激动剂多达40款，其中有1款进入III期临床，6款进入II期临床，8款进入I期临床。产业内如此多的布局也预示着，THR-β激动剂为最主流的NASH药物技术路线。


2. FXR靶点


法尼醇X受体（FXR) 可调控多个涉及脂质代谢、炎症和纤维化的基因表达，是胆酸、炎症反应、纤维化的关键调节因子。


在R药之前最受期待的NASH药物是Intercept研发的一款FXR特异性激动剂奥贝胆酸，其通过激活肝脏和小肠中的FXR来减少胆固醇向胆汁酸转化以及降低回肠对胆汁酸的摄取，从而调节胆汁酸代谢和炎症反应。可是由于潜在的严重副作用问题，奥贝胆酸最终被FDA拒绝。


FXR激动剂是市场重视的另一类NASH药物，目前仍有包括诺华Tropifexor、吉利德Cilofexor等管线在研。


3. FGF21靶点


成纤维细胞生长因子21（FGF21）是一种主要由肝细胞分泌的蛋白，可以作用于不同的FGFR受体，介导对脂肪组织代谢的直接自分泌作用，减少肝脏脂肪和炎症，逆转纤维化。


美国Akero公司的长效Fc-FGF21融合蛋白Efruxifermin是这一路线中进度最快的管线，IIb期临床试验结果显示，接受Efruxifermin治疗后，肝脏脂肪显著减少，纤维化获得逆转。FDA已授予Efruxifermin快速通道资格。


4. GLP-1靶点


GLP-1激动剂已在糖尿病和减肥领域大放异彩，随着研究深入，发现GLP-1与肝脏细胞受体结合后能降低肝脏脂肪变性、肝细胞损伤和葡萄糖输出，在NASH中能降低肝细胞炎性反应和纤维化。


目前，诺和诺德的司美格鲁肽在NASH适应症上进展已达临床Ⅲ期阶段，礼来的替尔泊肽、默沙东的Efinopegdutide紧随其后。


5. 联合疗法


NASH的致病因素很多，再加上迟迟没有单药推出，因此业界逐渐将研发的方向调整至多种药物的联合疗法。联合疗法通过多种药物互补或协同作用提高疗效，并通过降低单个化合物的剂量提高耐受性。


例如司美格鲁肽联合FXR激动剂Cilofexor，与司美格鲁肽单药相比，联合治疗均出现更明显的肝部脂肪变性改善，但也仍需更多的后续补充试验。


除以上提到的靶点外，NASH疗法仍有很多新靶点，如代谢靶点SREBP、GRP40和CB1，抗炎靶点CD3、CCL24，以及纤维化靶点αvβ3、MMP等。


在这场NASH药物研发竞速赛中，谁能第一个获批，无疑就会瞬间拥有庞大的蓝海市场，因此这也成为各大药企密切关注的领域。不过，大量的失败的管线也意味着，这丰厚的回报是没有那么容易获取的，其背后需要付出长周期的实验和大量的金钱。


基于NASH靶点机制的不确定性，药企们仍需大量的试验与数据去说服FDA，存在极大的不确定性，不排除后续有新技术路线弯道超车的可能。


三、国内企业紧密布局


巨大的市场诱惑下，国内企业也争相布局NASH新药。目前进入临床阶段的管线超过20款，包括歌礼制药、正大天晴、众生药业、轩竹生物、雅创医药、拓臻生物等。


1. 歌礼制药


歌礼制药是国内较早布局NASH领域的企业之一，目前拥有3款口服小分子在研产品，包括ASC40、ASC41及ASC42。


其中ASC40和ASC41已处于临床II期，靶点分别为FASN和THR-β，是潜在的“FIC”及“BIC”产品；ASC42是一款FXR激动剂，用于NASH和慢性乙型肝炎（CHB）治疗，其于2020年12月被FDA授予治疗NASH快速通道资格。


从多靶点布局看，歌礼制药十分看重NASH的前景，是目前这一赛道国内布局最深的公司之一。


2. 正大天晴


正大天晴于2022年9月以3.07亿美元从Inventiva引进PPAR激动剂Lanifibranor，也使得其成为国内第一个进入临床Ⅲ期的NASH口服药物。


与其他PPAR激动剂不同，Lanifibranor是全球唯一针对三种亚型的泛PPAR 激动剂，II期数据明显优于奥贝胆酸及Resmetirom，具备成为“BIC”的潜力。


3. 众生药业


众生药业虽然布局了5款治疗NASH的小分子创新药，不过大多在临床前期。其中，ZSP-1601是一款泛磷酸二酯酶（PDE）抑制剂，为全新作用机制，其Ib/IIa期临床研究已到达主要研究终点。


4. 拓臻生物


拓臻生物则布局了FXR激动剂TERN-101、THR-β激动剂TERN-501、VAP-1抑制剂TERN-201。其中，临床进展较快的是TERN-101，在拓臻生物招股书中，与其他FXR激动剂药物的指标对比，TERN-101具有相对最小的不良反应表现。


5. 福瑞股份


福瑞股份的法国子公司Echosens在无创慢性肝病诊断领域具备一定技术积累，其核心产品Fibroscan可用于检测和诊断高危人群的非酒精性脂肪肝。


除此以外，雅创医药的HPG-1860、轩竹生物的XZP-5610、东阳光药的HEC-88473、豪森药业的HS-10356等都处于临床早期。


与国外NASH治疗即将迎来收获期相比，国内的NASH药物研发才刚刚起步不久。最快的项目还只处于临床II期，且大多数管线都属于Fast Follow，虽然也有一些原创性较强的靶点和新药，但都处于临床早期，有效性和安全性还充满了不确定性。


不过，对于国内的Biotech而言，由于存在着巨大的未满足临床需求，NASH药物绝对是值得下注的领域，新机制新靶点虽然充满风险，但也是“弯道超车”的机会，一旦成功跃过龙门，或许就收获一个数十亿美元的大爆品，甚至一夜之间价值重估。


本文来自微信公众号：医曜（ID：yiyao-jinduan006），作者：青栎