如今火爆的ADC（antibody drug conjugates，抗体偶联药物），像极了曾经的PD-1。


那时候，O药与K药异军突起，让药企们看到了PD-1的无穷潜力。恰逢国内创新药产业兴起，一众药企几乎都将目光投放到了PD-1这个潜力赛道中，甚至有投资者直呼，得PD-1者的天下。


其实这么想的并非只有国内药企，那些没有布局的跨国药企（MNC）也对PD-1赛道垂涎三尺。你有管线我有钱，两者一拍即合，促使PD-1成为国内创新药企批量license-out的第一种平台技术。


图:中国PD-1第一波出海热潮，来源：锦缎研究院


经过时间检验，PD-1这项平台技术并未达到最初预期。最终登陆美国市场的PD-1管线唯有君实生物一家，而被MNC放弃则成为大多PD-1管线的归宿。


PD-1热潮刚刚褪去，第一三共的“大魔王”DS8201就强势袭来，再次掀起了一股ADC布局热潮。与PD-1时如出一辙，MNC又全面开启扫货模式，ADC已然成为PD-1之后的又一项平台技术。


一、百时美施贵宝（BMS）：ADC即未来


2023年的最后一个月，BMS突然“放大招”，与国内药企百利天恒达成了84亿美元总额的BD交易，而交易的核心标的正是百利天恒的核心管线，EGFR/HER3双靶点ADC药物BL-B01D1。这笔交易不仅创下国内创新药License-out交易的首付款纪录，也一举刷新了全球ADC单药交易总价纪录。


值得注意的是，BL-B01D1仅是一款处于临床I期的在研管线，尚存极大的不确定性。可即使如此，BMS依然甘愿为风险买单，8亿美元的预付款显得诚意十足。除BL-B01D1临床数据优异外，更突出了MNC药企对ADC平台的重视。


现阶段，BMS充满焦虑。核心爆款药物来那度胺已经迎来专利悬崖，另一款核心药物Eliquis也将在2026年专利到期，O药又在与K药的交锋中逐渐掉队。而Pomalyst、Orencia、Spryce、lYervoy等第二梯队药物虽然处于增长趋势，但却并无一款营收特别突出。


图：BMS核心药物营收趋势，来源：锦缎研究院


BMS的当务之急就是找到下一个爆款药物，否则就会遭遇营收退坡的风险，这也是为何BMS如此重视ADC平台的原因。


实际上，与百利天恒的合作并非BMS第一次布局ADC平台，在此之前其已经小规模地引进了多款ADC产品。今年4月，BMS以超10亿美元总价与Tubulis达成合作协议，利用后者的P5偶联ADC技术平台，共同开发新一代ADC药物；11月，BMS又从Orum公司License-in一款在研潜在“first-in-class”抗体偶联蛋白质降解剂项目ORM-6151，总交易价值约1.8亿美元。


一顿扫货过后，BMS已经将明天押在了ADC平台之上。


二、艾伯维：摔倒的地方爬起来


与BMS处境相同的还有艾伯维，其也即将面临核心产品断层的风险。


核心产品修美乐遭遇专利悬崖，另一款拳头产品伊布替尼又遭遇百济神州泽布替尼的挑战，两款产品营收拐点都已经出现。尽管艾伯维希望通过Skyrizi和Rinvoq延续自免领域的竞争力，但显然是无法完全填补两款核心产品所留下的营收空白。


图：艾伯维核心药物营收趋势，来源：锦缎研究院


如何打破瓶颈？艾伯维选择了与BMS相同的路径，那就是聚焦ADC平台。


实际上，艾伯维是最早关注ADC技术的MNC。早在2016年，艾伯维就曾耗资102亿美元收购了ADC研发公司Stemcentrx，获得了其核心管线Rova-T。在那个DS8201还没有出现的年代，Rova-T凭借初期的临床试验中对小细胞肺癌起到显著的疗效，让艾伯维按耐不住心中的激动。


当时Rova-T已经进入临床III期阶段，聚焦的还是小细胞肺癌这一空白适应症，如果一切进展顺利，那么其极有希望在2018年获批，并成为一款重磅产品。


但人算不如天算，Rova-T作为三线治疗，二线治疗，一线维持治疗的临床试验全部宣告失败。艾伯维无奈付出了惨重代价，仅无形资产减值损失就在2019年计提了40亿美元，被称之为“ADC最惨玩家”。


这次失败曾让艾伯维管理层对ADC平台的前景产生质疑，在研的ADC管线仅剩下4条，先后放弃了多个ADC项目，包括ABBV-414（靶向EGFR）、ABBV-221（靶向EGFR）、ABBV-321（靶向EGFR）、ABBV-154（靶向TNFα）、ABBV-647（靶向PTK7）、ABBV-011（靶向SEZ6）、ABBV-3373（靶向TNFα）、CX-2029（靶向CD71）等。


但在大趋势面前，艾伯维还是选择了妥协。今年12月，艾伯维再次耗资101亿美元收购ImmunoGen公司，并获得了核心产品Elahere。这一次，艾伯维没有冒险，Elahere不仅是一款已经获批上市的药物，而且还是全球唯一一个靶向FRα的ADC药物，上市的前三季度销售额达2.12亿美元，展现了极强的营收潜力。


除Elahere外，ImmunoGen还布局有包括CD123、ADAM等差异化靶点ADC药物。艾伯维是一家极其擅长并购的公司，抢下ImmunoGen后，它也成为全球最受关注的ADC公司之一。


三、辉瑞：疫苗赚来的ADC


得益于对新冠疫苗与新冠药物的精准布局，辉瑞成为最近两年的全球最大赢家，喜提“宇宙大药厂”的赞誉。


但在光环背后，辉瑞实则已经很久没有新的爆款药物出现了。无论是13价肺炎疫苗，还是CDK4/6抑制剂lbrance，都是上市很久的药物，竞争局面已经逐渐白热化。更尴尬的是，辉瑞几乎完整地错过了单抗类肿瘤药的时代，手上还拿得出手的只有三大单抗生物类似药。这些情况足以表明，辉瑞需要新的爆款药物已经很久了。


图：辉瑞核心药物营收趋势，来源：锦缎研究院


通过新冠疫苗和新冠药物，辉瑞赚了大几百亿美金，而这笔横财最终让其以430亿美元的天价收购了ADC龙头Seagen。


Seagen是全球当之无愧的ADC龙头，拥有700种关于ADC药物的专利申请数量，并且这些专利覆盖全面，包括抗体、连接子、小分子毒素等整个产业链条，可谓是ADC领域积累最深的公司，甚至就连第一三共也无法规避Seagen的专利屏障。


自2011年靶向CD30的Adcetris成功获批上市，Seagen至今已拥有4款已获批的ADC药物。另外，Seagen研发管线中，还有2款处于临床II期，10款处于临床I期的ADC药物。


成功并购Seagen后，辉瑞在创新药领域的实力得到显著增强，ADC药物更是成为了辉瑞未来的核心竞争力。新冠疫情过后，辉瑞赚到了转型成为ADC龙头的机会。


四、默沙东：被金钱击败的无奈


最早于Seagen传出绯闻的，其实并不是辉瑞，而是默沙东，只不过辉瑞给的实在太多了。


对于转型ADC，默沙东并没有前几家公司那样的急迫，毕竟它还拥有K药这棵摇钱树。这些年，默沙东始终围绕K药适应症布局，让其已经成为“药王”级产品。


图：默沙东核心药物营收趋势，来源：锦缎研究院


尽管默沙东风头正劲，但其依然对于ADC充满兴趣。“错失”收购Seagen后，默沙东并没有因此沉默，而是转头选择与中国公司科伦博泰展开全面合作。科伦博泰将多达9款ADC授予默沙东，而默沙东也给出了百亿美金的总价。


不过，默沙东百亿美金的总价似乎只是一个大饼，首付款仅2.5亿美金。而今年10月，默沙东还与第一三共达成一项40亿美元首付款，总金额高达220亿美元的BD交易，交易的核心正是3款ADC药物（HER3靶点、B7-H3靶点、CDH6靶点）。


两相对比，显然默沙东并未将ADC的未来堵在科伦博泰身上，巨大的首付款差异也给了科伦博泰极大的压力，如果不努力，随时会被放弃。


此外，默沙东还曾在2020年9月与Seagen达成共同开发LIV-1-ADC药物，并对Seagen进行10亿美元的股权投资；2020年11月以27.5亿美元收购VelosBio，获得其在研的ROR1 ADC药物VLS-101。


过往的这些布局表明，虽然默沙东没有拿下Seagen，但却并不妨碍其成为ADC龙头的野心。


五、吉利德：已经尝到甜头


吉利德布局ADC平台时间更早，并且已经尝到了甜头。


2020年9月，吉利德斥资210亿美元收购ADC先驱Immunomedics，加速了在癌症领域的布局。在这项收购达成的5个月之前，Immunomedics的核心管线Trodelvy刚获得美国FDA加速批准，用于治疗已接受过至少2种疗法治疗转移性疾病的转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）成人患者，也是第一个靶向Trop-2的ADC药物。


当初的布局已经换来收获，Trodelvy依然成为全球差异化做的最好的ADC管线。2023年上半年，Trodelvy卖出4.82亿美元，全年有望突破10亿美元。


六、阿斯利康：化身大魔王


依靠“大魔王”DS8201，阿斯利康成为现阶段最强的ADC爆款产品，可以说正是DS8201开启了ADC的投资热潮。


2023年上半年，DS8201已经贡献了11.65亿美元的营收，几乎与去年全年12.6亿美元营收持平。毫无疑问，它又将是今年全球最畅销的ADC药物，甚至有成为“药王”级产品的潜力。这样一款现象级产品，阿斯利康才花费了69亿美元的交易总额，印证了知识就是力量。


鲜有人知的是，在阿斯利康找到DS8201之前，其实早已在ADC领域布局多年。先是4.4亿美元收购了Spirogen，该公司是比传统细胞毒性药物效力更高的PBD二聚体技术早期研发者；后来参与ADC Therapeutics的多轮融资，2021年，该公司成功推出ADC产品Zynlonta。


不过随着DS-8201大获成功，阿斯利康的关注度已经全面聚焦于第一三共。2020年7月，阿斯利康豪掷60亿美元引进第一三共的另一核心管线Trop-2 ADC候选药物DS-1062的非日本区权益。


此外，在中国ADC赛道不断成熟之后，阿斯利康开始把目光投向国内，2023年2月，阿斯利康以11亿美元引进乐普生物Claudin18.2-ADC药物CMG901的全球独家权益；5月，阿斯利康与礼新医药达成有GPRC5D-ADC药物LM-305的交易，交易总额近6亿美元。


无论这些后续管线表现如何，DS-8201都让阿斯利康成为现阶段ADC领域最成功的药企。


七、罗氏：落寞的旧王


长江后浪推前浪，前浪拍在沙滩上。


在DS-8201异军突起之前，罗氏的Kadcyla才是ADC赛道的王者。2013年2月，Kadcyla获美国FDA批准上市，成为全球第三款上市的ADC，同时也是首款HER2-ADC。作为HER2阳性乳腺癌二线治疗的新选择，Kadcyla在2018年的全球销售额就已超过10亿美元，成功挤进重磅单品行列，2022年收入高达21.8亿美元。 


但是先发优势并没让Kadcyla转化为胜势，随着疗效更好的DS-8201的出现，Kadcyla已经开始出现增长疲态。面对DS-8201的竞争，Kadcyla只得选择降价，如今曾经年费60万元的Kadcyla为了进入医保，已经降至11万元。


面对DS8201的竞争，罗氏又何尝不想奋力反击，但单抗领域面临的滑坡压力实则更大，似乎罗氏已经开始分身乏术。如何填补“单抗三剑客”的空白，这是罗氏目前急需解决的问题。


图：罗氏核心药物营收趋势，来源：锦缎研究院


2019年6月，罗氏推出一款靶向CD79b的三代ADC Polivy，用于复发难治大B细胞淋巴瘤，但最终的表现似乎并不能让人满意。当其他MNC开始在ADC领域一掷千金，如果罗氏再不努力的话，恐怕只会愈发落寞。


八、这一次平台竞争谁会胜出？


通过梳理MNC的ADC赛道布局，投资者不难发现，ADC领域已经得到了几乎全球制药巨头的重磅布局。虽然这一领域还未出现绝对药王级的产品，但在利润与未来之间，所有MNC的选择都出奇的一致，那便是投身可以改变未来的事业中。


过去一年，国内ADC管线license-out频率明显增加，表明国内药企也已经跟上了这波ADC浪潮。尤其是科伦博泰、百利天恒这样的初创药企，迅速获得了巨头的认可，似乎正在复制当年PD-1的路径。


图：国内ADC药物license-out一览，来源：锦缎研究院


上一次PD-1平台之争中，国内药企还是输在了速度上，这一次布局ADC平台的企业更加广泛，路径摸索更加成熟，或许其中就会出现如传奇生物一样的顶尖企业。


本文来自微信公众号：医曜（ID：yiyao-jinduan006），作者：黄仲平