本文来自微信公众号：学术经纬 （ID：Global_Academia），药明康德内容团队编辑，原文标题：《逃脱了痴呆“家族诅咒”的超级幸运儿，打开攻克阿尔茨海默病的新大门》，题图来自：视觉中国（麦德林的传统花展）
在哥伦比亚的麦德林（Medellín）郊外，风景如画的山村里，生活着几个与世隔绝的大家族。很多年以来，那里的很多村民——称为派萨人（Paisas，源自西班牙语paisano，意为乡下人）——被一种“愚蠢病”的阴影笼罩：40多岁时开始说胡话，记忆衰退。村民们曾认为，这种病症是女巫的诅咒、教士的复仇或是摸了某棵不该摸的树而导致的。
实际上，真正的致病祸根是遗传性基因突变。30多年前，通过对派萨人家族的研究，科学家发现，位于第14号染色体上的一个基因发生突变会引起早发性阿尔茨海默病。该基因被命名为PSEN1，也就是早老性痴呆（presenile dementia）的缩写，其编码的蛋白称为早老素1（Presenilin 1）。
已被确诊为早发性阿尔茨海默病的6000多名家族成员身上，PSEN1基因仅仅发生了一个突变，即PSEN1-E280A。这一特定突变也因此被称为“派萨突变（Paisa mutation）”，是真正的“家族诅咒”：携带该突变的人大多在44岁前后出现轻度认知障碍，在49岁前后发展为痴呆症，并在60岁出头时死于痴呆症并发症。
幸运的是，有人逃脱了家族诅咒！
Francisco Lopera教授是最初发现这一家族的神经学家，30多年来，他始终在追踪调查其家族成员。他和同事们分析了来自该家族的1200名PSEN1突变携带者，都有早发性阿尔茨海默病的倾向。
他们在其中找到了一名特殊的男子：这名男子非常幸运，直到67岁时依然保持完好的认知功能，72岁时才出现轻度痴呆，相比其他家族成员，他把痴呆的命运推后了近30年！该男子最终因肺炎去世，享年74岁，死后家属向科研团队捐赠了他的大脑。
为什么这名幸运儿能抵挡“命中注定的”阿尔茨海默病？为了解开这一谜题，来自美国麻省总医院（MGH）、马萨诸塞州眼耳专科医院、德国汉堡-埃彭多夫大学医学中心（University Medical Center Hamburg-Eppendorf）等多家机构的科研人员组成了一支国际团队，在这个罕见病例的生前和死后通过神经影像学、遗传学和神经病理学等多个方面对其展开了详细分析。
日前，研究团队在权威学术期刊《自然-医学》上发表了他们的分析结果。
他们发现，这名男性之所以能够逃脱早发性阿尔茨海默病的“家族诅咒”，是因为他的RELN基因上出现了一个罕见的遗传变异，研究者称之为RELN-COLBOS（H3447R）。RELN基因编码的蛋白reelin已知在调节脑细胞发育和功能方面具有关键作用，而新发现的突变形式会使产生的蛋白功能增强。
无独有偶，在这个家族中，Lopera教授和同事们在2019年还找到过一名女性幸运儿，同样逃脱了PSEN1派萨突变的诅咒。这名女士同样直到70多岁才出现轻度认知障碍，也是把痴呆的命运推后了近30年，最后因癌症去世。
根据研究团队当时发表在《自然-医学》上的分析结果，该女士编码载脂蛋白E的基因APOE3上携带了罕见的保护性基因突变，称为“基督城（Christchurch）突变”。
▲有关该家族发现的第一名抵挡早发性阿尔茨海默病的幸运儿（图片来源：参考资料[3]）
于是，在此次发表的论文中，研究团队接着对这两名延迟发病的特殊案例进行了比较，寻找他们的共同点。
研究者发现，两人的大脑中均出现了广泛且大量的淀粉样蛋白病理，这正是阿尔茨海默病的一个主要病理特点，但他们都没有因此而发展出严重的认知障碍。
另一方面，与阿尔茨海默病早期临床阶段有关的另一种病理性蛋白——tau蛋白缠结，在两人的脑中并不明显。尤其是对于此次的新病例来说，可以明显地观察到，其内嗅皮质积聚的tau蛋白十分有限。而内嗅皮层正是对于学习记忆非常关键的一个脑区。“新病例表明，内嗅皮层可能代表了一个虽小但对于防止痴呆至关重要的目标区域。”两篇论文的共同通讯作者之一、麻省总医院的Yakeel T. Quiroz博士指出。
▲携带RELN-COLBOS（H3447R）的男子与其他携带派萨突变的典型家族成员的大脑对比（图片来源：参考资料[1]）
尽管两个幸运儿的保护性基因突变出现在不同的基因上，分别影响了APOE变体和Reelin蛋白，但两者指向一个共同的疾病途径，这可能意味着耐受阿尔茨海默症的共同机制。
据研究者分析，Reelin蛋白相当于APOE的“表亲”，它们都会作为配体竞争性地结合类似的细胞受体，但作用相反。第一位幸运儿具备的APOE3罕见突变可能通过减少与受体的结合，最终抑制了患者大脑tau蛋白形成；第二位幸运儿具备的RELN罕见突变则通过功能增强，造成tau蛋白磷酸化下降，从而有效限制tau蛋白积聚。
“我们对这两个受保护的病例所做的研究其实就是去认识大自然母亲”，Lopera教授总结说：“最令人兴奋的是，大自然既向我们揭示了阿尔茨海默病的病因，也向我们揭示了治疗方法。大自然在这两个实验对象身上做了一个特殊的实验：既赋予了他们导致阿尔茨海默病的基因，同时又赋予了另一个基因，使他们在二三十年的时间里免受该病症状的影响。因此，解决方案就是师法自然，模仿这些基因变体的保护机制，开发出新疗法。”
参考资料
[1] Francisco Lopera et al.， (2023) Resilience to autosomal dominant Alzheimer’s disease in a Reelin-COLBOS heterozygous man. Nature Medicine DOI: 10.1038/s41591-023-02318-3
[2] Mass General Brigham investigators identify new genetic variant protective against Alzheimer's disease. Retrieved May 15， 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/989155
[3] Joseph F. Arboleda-Velasquez et al.， (2019) Resistance to autosomal dominant Alzheimer’s disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report Nature Medicine. DOI: 10.1038/s41591-019-0611-3
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