本文来自微信公众号：神经现实 （ID：neureality），作者：Jackie Rocheleau，译者：Noel Yang，编辑：eggriel，校对：Muchun，原文标题：《麻醉之后，大脑何处去？》，题图来自：视觉中国


在对一只母鸡、他家的狗、金鱼和他自己进行麻醉试验后，牙医威廉·莫顿（William  Morton）认为时机已经成熟。在1846年10月16日那天，他赶忙来到马萨诸塞州总医院的外科手术室，进行了那场在后来被认为是首例成功的公开全身麻醉手术。


他制作的乙醚与橙油（只是为了增加香气）混合物使得一个年轻男性在外科医生割除他颈部的肿瘤时失去了意识。对在场的学生和临床医生们来说，这仿佛是一个奇迹。醚类药物和患者大脑之间的一些奇妙的化学反应令患者悄悄潜入一种类似浅睡的状态。这让他几乎没有任何不适地度过了一场本应十分痛苦的手术，随即在术后带着对手术模糊的记忆恢复了清醒。


全身麻醉重新定义了外科手术及医学，但历经一个多世纪，它依然存在重大风险。过多的药物镇静会导致神经认知障碍，甚至会缩短寿命；而过少的药物镇静则会令患者在术中处于创伤性的、痛苦的清醒状态。到目前为止，科学家们已经认识到，通常来说，麻醉类药物会通过更改大脑各部分之间的信息交流方式使人进入无意识状态，但他们仍不完全明白其中的机理。虽然麻醉主要作用于大脑，但麻醉师在麻醉病人时并不会监测他们的大脑。


直到过去十年，一些对发生改变的意识状态感兴趣的神经科学家才开始将麻醉作为一种研究手段。密歇根大学的神经麻醉学家乔治·马舒尔（George Mashour）致力于让病人在神经外科手术期间保持昏迷并为他们提供相称的疼痛管理，马舒尔对此评论道：“这正是麻醉学中最具讽刺意味的地方。”


马舒尔是试图改变这一现状的临床医生和科学家中的一员。他们越来越多地将神经科学的工具搬进手术室来追踪患者的大脑活动，并在健康的受试者身上进行麻醉测试。这些先行者的目标在于弄清该如何更加安全地麻醉他们的病人，为每一位病人量身定制剂量，并在手术中时刻调整。他们还想要进一步了解是什么控制着意识状态之间的转换，甚至希望能够“破译昏迷的密码”。


当大脑处于麻醉状态时


如今的麻醉药库不再使用莫顿的原始配方，取而代之的是更新、更安全的药物。这些药物包括七氟醚和异氟烷等以醚为基础的吸入剂，还有被广泛使用的静脉麻醉剂异丙酚。上述所有药物都比早期的醚类麻醉剂在机体内消失得更快，使得患者能够更快地恢复意识。（它们也降低了在手术室引起火灾和爆炸的概率，此类事件在20世纪上半叶经常发生。) 


尽管药物已得到诸多改善，但与过度镇静相关联的风险仍然很高。根据手术的复杂程度和时间长短，有17%到43%的患者可能在术后产生认知障碍，尤其是在记忆和执行功能两个方面[1]。这些症状通常只会在术后持续一到两周，但几乎不存在关于普通人群术后六个月之后的认知功能变化的严谨研究。


对于65岁以上的成年人来说，最常见的手术并发症是术后精神错乱（post-operative delirium），其表现包括注意力不集中、思维混乱或是意识水平改变。对于不同患者而言，精神错乱可以持续几个小时到几个月不等，并且可能是长期认知能力下降的一个独立风险因素[2]。


美国麻醉医师协会围手术期*脑健康倡议组织（American Society of Anesthesiologists Perioperative Brain Health Initiative）表示，通过术前认知评估以及在术中监测血液中的生物标记物和脑电图，每10名患者中就有4人可以预防精神错乱。该组织是一个全国性的非营利组织，旨在促进老年人术中和术后的脑健康。


*译者注：围手术期（perioperative period）是指围绕手术的全过程，这一过程从病人决定接受手术治疗开始，到手术治疗直至基本康复结束，包含术前、术中及术后的一段时间。术前准备主要包括医生全面了解病人疾病情况，为保证手术安全进行体格检查和辅助检查，以及对病人进行疾病及手术的宣教。鼓励病人表达对手术的焦虑、感受或疑问，并给予支持和疏导；手术过程中，医护人员需要出色地完成手术，最大限度地保证病人的安全与舒适；术后管理包括进行规范的术后评估，制定及实施术后治疗及康复计划，以减少术后并发症的发生，让病人安全且舒适的接受术后治疗，直至康复。摘自中国工程院。


全身麻醉重新定义了外科手术和医学，但一个多世纪过去了，它仍然存在风险，包括出现在手术台上的“术中觉醒”，1000名患者中约有1人报告有过这种体验。


哥伦比亚大学麻醉学副教授保罗·加西亚指出，一些研究表明，患有阿尔茨海默病或轻度认知损伤等认知缺陷的人，遭受长期认知损伤和术后精神错乱的风险最高。然而，该论断到目前为止还没有在学界达成共识。致病的风险因素仍不清楚，部分原因在于研究中对术后认知功能障碍的定义不同。


一小部分病人[3]（大约1000人中的1或2人，尽管数值估计可能存在差异）报告他们经历过“术中觉醒”，能够回忆起他们在全身麻醉期间的一些医疗过程。研究人员指出，对许多病人而言，这种经历虽然很奇怪，但无关紧要。然而，这些病人中约有50%的人表明，术中觉醒带来的创伤在数年后仍然挥之不去，这被证实对他们造成了长期的心理伤害，甚至是创伤后应激障碍。


当麻醉师需要限制麻醉剂量来保护病人时，例如当病人遭受外伤性损伤或紧急剖腹产时心率或血压受到威胁时，病人在手术台上再度拥有觉知的风险似乎最高。此外，麻醉还有一些轻度的、短暂的副作用，例如呕吐和困倦。


如今的麻醉学与1846年莫顿的演示不同，当时莫顿只是给病人注射麻药，并没有参与到手术过程中，但现在的麻醉学包含着在手术过程中进行持续的护理：临床医生需要在整个手术过程中监测病人的生命体征，如心率、血压和体温，并根据需要及时调整麻药剂量。然而，医学委员会并不要求在手术过程中监控病人的大脑，医学院也没有相关的培训。


脑电信号的可信度究竟几何


自20世纪40年代以来，科学家们就知道原始脑电图信号可以用来监测病人在麻醉诱导下的睡眠深度。在20世纪90年代，科学家们开始处理这些原始数据，将它们量化为一个指数来评估被麻醉的病人的意识水平。但是，在手术室中使用脑电图实时跟踪病人大脑活动的做法仍然十分罕见，几乎没有数据可以说明其使用有多广泛。


2011年，著名的麻醉师埃默里·布朗（Emery Brown）开始使用脑电图来追踪病人的脑电波，脑电波是脑电活动的简略表征。他估计，在过去的三年中，在马萨诸塞州总医院的麻醉师同行中有四分之一的人也已经开始使用脑电图监测病人的大脑活动。


脑电图记录了大脑中交流神经元之间的电化学活动。当大脑陷入麻醉诱导的无意识状态时，这种交流活动遵循一种可预测的序列模式。脑电图通过贴在头皮上的电极记录下这些序列，这些序列之后在监视器上被视觉化为尖尖的波。当病人处于全身麻醉时，由于药物破坏了使我们保持清醒并具有意识的神经网络彼此之间的连接，通常情况下，脑电波攀升到波峰的速度会变得更慢，振幅变得更大。


例如，异丙酚会增强对皮层神经元的抑制，破坏皮层之间的交流，而皮层正是思考和理解环境刺激等复杂功能的中枢。此外，它还会抑制大脑皮层、脑干和丘脑之间的交流。丘脑是大脑深处一个鸡蛋状的神经元集合，其对于感觉信息处理和睡眠后的清醒而言至关重要。


并非所有人都相信脑电图监测会为麻醉学带来改变。临床试验测试了脑电图引导的麻醉剂量是否有助于患者更好地进入镇静状态以及从中恢复，迄今为止得出的结论好坏参半[4]，更多的研究正在进行中。当病人的身体状况已经恶化到非动手术不可时，其病况本身而非麻醉便可能是长期认知能力受影响的原因所在；术后造成的机体炎症反应也可能会对此造成影响[5]。


脑电图实现有效监测的一个潜在障碍是，追踪大脑活动常用的技术依赖于专有算法来处理原始数据并生成一个指数。包括布朗在内的一些人认为，这个指数过分简化了脑电波和麻醉程度之间关系的复杂性。由于算法的专有属性，其他科学家也很难评估这些指数的准确性。


当下最流行的脑电图指数工具双频指数检测器（Bispectral Index Monitor）在九十年代被引入，它使用双谱处理（bispectral processing）的方式来确定脑电图各频率之间的关系，然后将这个值与临床脑电图和行为数据进行比对，从而提供患者的镇静指数。但它并没有将大脑对全身麻醉的反应随年龄变化而变化这一变量纳入考虑[6]，因此在年龄较大的患者中，这个指数可能不那么准确[7]。加西亚说：“这个指数真的不能告诉你太多关于麻醉下的大脑的健康状况的信息。”


加西亚和其它一些人认为，原始脑电图数据或许仍然是有用的。过去10年间发表的一些研究发现原始的脑电图模式之间存在着关联，比如突发抑制（在脑电图中表现为象征着平静神经元活动的近乎平坦的线被突发的神经元爆发性活动打乱）和老年患者术后出现的精神错乱和其他认知问题[8]。在一项对626名年龄从44岁到71岁不等的病人的研究中，加西亚和他的同事发现，那些在全身麻醉维持阶段失去意识后表现出突发抑制状况的病人，醒来后发生精神错乱的可能性几乎是正常人的两倍[9]。


在手术室之外，研究人员也开始对没有进行任何手术的健康人群进行全身麻醉实验。研究他们从麻醉诱导的睡眠中醒来后会发生什么，这可以为大脑应当如何恢复意识提供“路线图”。马舒尔和他的同事们发现，健康的大脑在短短几个小时内就能迅速恢复。他们还发现，一些更为高级、复杂的功能会首先恢复，比如执行功能[10]。


在30名接受了三小时全身麻醉并在随后几小时内完成了认知测试的受试中，主要由前额叶皮层协调的解决抽象问题的能力似乎首先得到了恢复，而注意力和反应时间恢复得相对较慢。三小时之内，他们所有的心智功能都恢复到了基线水平，麻醉组与对照组的表现没有明显区别。随着受试认知能力的恢复，研究人员还注意到一种被称为后主导节律（posterior dominant rhythm）的特定脑电图节律的频率有所下降，这种节律通常在人们闭眼休息但保持清醒时出现。


研究人员坚信，全身麻醉后这种节律频率的变化很可能是认知恢复的神经指标。虽然研究人员仅是在健康的年轻受试中发现了这种信号，但它具有成为跟踪患者术后恢复情况的生物标记的潜力[11]，该信号或许可以帮助麻醉师降低他们在麻醉过程中造成病人认知障碍的风险。


麻醉的意义远超麻醉本身


深入了解患者如何从麻醉中苏醒以及在何种情况下意识会挣扎，还可以帮助科学家解决一个更棘手的问题：如何治疗包括昏迷在内的意识障碍。全身麻醉有助于研究这些问题，因为研究人员可以运用它来控制受试进入和脱离无意识状态，并追踪记录麻醉起作用和消退时大脑活动的变化。与麻醉类似，昏迷似乎也改变了大脑网络不同区域之间的必要交流。例如，无论是昏迷还是全身麻醉，大脑皮层和丘脑之间的交流都会减慢。


比利时列日大学的研究助理阿西那·德默茨（Athena Demertzi）认为全身麻醉是“一个绝佳的用于深入研究机体的回应能力和意识丧失的工具，因为你可以同时在这两个状态的边缘上观察。观察这些大脑网络结构在不同麻醉状态下的变化尤其有趣。”


研究人员已经开始使用麻醉来测试潜在的昏迷疗法。例如，人们发现常用于治疗多动症（ADHD）的利他林（ritalin），可能通过刺激脑干腹侧被盖区（唤醒网络中的一个节点）的多巴胺信号使大鼠在全身麻醉后恢复意识[12]。对于因外伤性脑损伤而昏迷的人来说，他们大脑内部的某些连接也许仍保存完好。布朗和他的同事们正在测试利他林是否可以通过留存下来的连接促进这类患者的意识恢复，并正在启动一期临床试验。


德默茨的工作则是想探究是否有方法可以与那些仍与周围环境保持某种关联但无法沟通的意识障碍患者取得联系。在一些无意识状态下，病人对自我和身体的觉知仍保持完整。一种探测这些无意识的病人是否具有区分自我与外界的边界感的方法是用水冲他们的耳朵。


在一项即将进行的研究中，德默茨将对健康志愿者进行全身麻醉。在用水冲洗他们的内耳的同时，他会通过脑电图监测他们的大脑活动。水涌入内耳会扰乱他们的前庭系统，前庭系统会向大脑发送身体在空间中的位置信息。对于意识清醒的人来说，水涌入内耳会引发快速的、不自觉的眼球运动，并产生令人作呕的眩晕感。但是，一旦大脑和身体习惯并了解会发生什么，这种反应在多次重复后就会减弱。


德默茨怀疑，如果她冲洗的是被麻醉的受试的耳朵，他们会表现出与前庭系统紊乱一致的大脑活动，但在多次冲洗耳朵后，这种反应也会减弱。她最终的想法是通过鉴别追踪大脑活动的不同脑电信号来确定一个人的意识水平。


布朗说：“使用麻醉来研究大脑并不是一个热门的话题，但它理应是热门的。”我们越是了解这些广泛使用的药物对大脑的作用，我们就能更好地照顾处于各种意识状态的病人。


参考文献

1. Mahanna-Gabrielli, E., et al. State of the clinical science of perioperative brain health: report from the American Society of Anesthesiologists Brain Health Initiative Summit 2018. British Journal of Anaesthesia 123, 464-478 (2019).

2. Goldberg, T.E., et al. Association of delirium with long-term cognitive decline: A meta-analysis. JAMA Neurology 77, 1373–1381 (2020).

3. Kim, M.C., Fricchione, G.L., & Akeju, O. Accidental awareness under general anaesthesia: Incidence, risk factors, and psychological management. British Journal of Anesthesia 21, 154-161 (2021).

4.Vacas, S. & Hudson, A.E. Seen and ignored: Are we undermining studies of brain health interventions before we start? Anesthesia & Analgesia 131, 464-465 (2020).

5. Azeem A., Hana, Z., Jin, Z., Suen, K.C. & Ma, D. Surgery, neuroinflammation and cognitive impairment. eBioMedicine 37, 547-556 (2018).

6. Purdon, P.L., et al. The ageing brain. British Journal of Anaesthesia 115, i46-i57 (2015).

7. Berger, M., et al. Best practices for postoperative brain health: Recommendations from the fifth international perioperative neurotoxicity working group. Anesthesia & Analgesia 127, 1406-1413 (2018).

8. Gaskell, A., et al. Modulation of frontal EEG alpha oscillations during maintenance and emergence phases of general anaesthesia to improve early neurocognitive recovery in older patients: protocol for a randomised controlled trial. Trials 22, 146 (2019).

9. Hesse, S., et al. Association of electroencephalogram trajectories during emergence from anaesthesia with delirium in the postanaesthesia care unit: an early sign of postoperative complications. British Journal of Anaesthesia 122, 622-634  (2019).

10. Mashour, G.A., et al. Recovery of consciousness and cognition after general anesthesia in humans. Elife 10, e59525 (2021).

11. Labonte, A.K., et al. The posterior dominant rhythm: an electroencephalographic biomarker for cognitive recovery after general anaesthesia. British Journal of Anaesthesia 7 (2022). Retrieved from DOI:10.1016/j.bja.2022.01.019

12. Chemali, J.J., Van Dort, C.J., Brown, E.N., & Solt, K. Active emergence from propofol general anesthesia is induced by methylphenidate. Anesthesiology116, 998–1005 (2012).

原文：https://nautil.us/under-anesthesia-where-do-our-minds-go-20845/


本文来自微信公众号：神经现实 （ID：neureality），作者：Jackie Rocheleau，译者：Noel Yang，编辑：eggriel，校对：Muchun