来自年轻大脑的成分，能让衰老大脑“重返青春”？

本文来自微信公众号：学术经纬 （ID：Global_Academia），作者：学术经纬，题图来自：unsplash

衰老，是所有人不得不面对的过程。开始感觉到衰老的一个典型迹象就是记忆力的下降：人们常常会忘记生活中的一件件小事，记错日常用品的摆放位置，或是在原本熟稔于心的路线上走错路……记忆力为什么会随着年龄增长而下降；面对这一规律，我们有机会逆天改命吗？

今天，一项发表于《自然》杂志的研究给出令人意外的答案。斯坦福大学神经科学教授Tony Wyss-Coray带领团队发现，将年轻小鼠的脑脊液注射至老年小鼠的大脑中，能逆转后者的记忆衰退，提升记忆力。我们期待，这项发现最终能帮助我们恢复失去的记忆力。

早在2014年，Wyss-Coray教授团队就发表了一项影响深远的成果：同样是在小鼠实验中，将年轻者的血浆输给老年个体后，老年个体的大脑变年轻了。此后几年，他们进一步解释了年轻血液为什么能逆转大脑衰老——不仅找到了多个与大脑衰老密切相关的血浆蛋白，去年他们还在爱运动的年轻小鼠血液里找到了保护大脑的关键蛋白，这种好处甚至可以通过血液移植分享给懒惰小鼠。（更多阅读：今日《自然》：运动后的血浆，能让躺平小鼠长出更多脑细胞？）

▲最新论文的两位通讯作者Tal Iram博士（左）和Tony Wyss-Coray教授（右）（图片来源：斯坦福大学个人主页）

其实，当Wyss-Coray教授在20多年前开启大脑衰老相关的研究时，首先想到的研究对象不是血液，而是脑脊液——这种存在于大脑与脊髓中的液体，可以说是中枢神经系统中的“血浆”，对正常的大脑发育至关重要；但随着年龄增长，脑脊液的功能也在衰退。但是，他很快就搁置了这个想法，因为提取脑脊液的技术难度太高了。为此，Wyss-Coray教授转而开始研究血液，并取得了上述系列突破。

直到5年前，当Tal Iram博士开始在Wyss-Coray实验室担任博士后时，她再次提出了这个大胆的想法：从年轻小鼠的脑室中提取液体，研究能否通过脑脊液的转移恢复老年大脑的活力。

又一次，研究者需要挑战如何进入脑脊液循环的封闭通道。为了实现这个设想，Iram博士用了一整年的不懈努力，终于找到了从小鼠大脑中收集这种无色液体的方法。

通过高难度的手术，Iram博士可以从一只麻醉的年轻小鼠的大脑中提取大约10微升的脑脊液——或者说，是一滴血体积的十分之一。当她终于收集到大约90微升脑脊液，就通过一个容器将它们一次性植入一只老年小鼠的背部。实验中的老年小鼠已经经过了改造：头骨已经被钻了一个小孔，而背部则是植入了一个泵，可以用一根细管将液体通过小孔泵入小鼠的大脑。

在手术后的一周时间内，植入的年轻脑脊液缓慢抵达大脑。接下来，便是设计实验来检验这些大鼠记忆力的变化。

在进行上述实验之前，研究团队已经对这些老年小鼠进行了训练：他们对小鼠的脚部施加电击，同时发出闪光和声音。这样，小鼠就建立起一项特殊的记忆：当同样的闪光与声音再次出现，即使没有施加电击，小鼠也会因为回想起电击的疼痛而吓得僵住。

在植入年轻脑脊液的几周之后，研究团队检验了还有多少小鼠能记住这段记忆。结果是，植入年轻脑脊液的老年小鼠中，有40%在闪光和声音出现时呆住不动；而在输入人工脑脊液的对照组中，保留这段记忆的比例只有18%。

▲年轻小鼠的脑脊液提升老年小鼠的记忆力，并促进了少突胶质前体细胞的增殖与分化（图片来源：参考资料[1]）

因此，年轻脑脊液似乎的确起到了提升记忆力的作用。但Wyss-Coray教授团队并未就此止步，接下来他们希望找到参与这个过程的具体细胞与信号分子。

研究团队首先借助单细胞RNA测序技术，揭示了记忆中心海马体中的变化。在这里，他们发现有大约270个基因的表达随着年轻脑脊液的到来而发生变化。其中变化最为显著的，是调控少突胶质细胞的基因表达上调。

少突胶质细胞在神经元末尾生产一种名为髓磷脂的神经元外侧脂质。如果将神经元连接看作电线，那么覆盖在神经元周围的髓磷脂就相当于电线的绝缘层——它们保护神经元，并且促进神经元的高效交流。

▲流程图展示了注射年轻脑脊液如何提升记忆力（图片来源：参考资料[2]）

在我们产生新的记忆时，干细胞（少突胶质前体细胞）收到信号，在信号的指示下形成新的少突胶质细胞。但随着年龄增长，信号开始减弱，因此新生的少突胶质细胞减少，髓磷脂产量也相应地下降，失去绝缘层的神经元的交流也受到阻碍。而在植入年轻脑脊液之后，这个过程也得到了加强。

那么，年轻脑脊液究竟是通过哪些信号分子，提升了老年小鼠的记忆力？Wyss-Coray教授团队进行了进一步的筛选。他们发现，一种名为Fgf17的成纤维细胞生长因子可能是其中的关键。当他们将这种蛋白注入老年小鼠的脑脊液中，即使没有年轻的脑脊液，这些小鼠的记忆力也得到了改善；相反，给年轻小鼠注射Fgf17抗体后，这些年轻者的记忆力也下降了。

当然，要想利用这项研究的发现开发出真正有效的疗法，还有很长的路要走。毕竟，在人体中提取、植入脑脊液，无论是技术还是伦理上，都面临着巨大的挑战。相比之下，Wyss-Coray教授也指出，更可能实现的转化方式，是利用小分子药物来模拟Fgf17蛋白的作用，而这也需要大量的后续研究。此外，除了Fgf17，是否还有其他蛋白质会影响记忆，也需要更多研究来确认。

总体而言，这项研究开辟了一个全新的领域，对于大脑环境随年龄变化的方式，这项研究也填补了关键空白。我们期待这项研究将成为一个起点，为基于这类蛋白质的潜在疗法打开全新的大门。从血液到脑脊液，这些不断涌现的新发现或许最终能为我们逆转大脑衰老。

参考资料：

[1] Iram， T.， Kern， F.， Kaur， A. et al. Young CSF restores oligodendrogenesis and memory in aged mice via Fgf17. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04722-0

[2] Young cerebrospinal fluid improves memory in old mice. Retrieved May 11th， 2022 from https://www.nature.com/articles/d41586-022-00860-7

[3] Transfusion of brain fluid from young mice is a memory-elevating elixir for old animals. Retrieved May 11th， 2022 from https://www.statnews.com/2022/05/11/transfusion-of-young-cerebrospinal-fluid-is-memory-elevating-elixir/

[4] Spinal Fluid From Young Mice Sharpened Memories of Older Rodents. Retrieved May 11th， 2022 from https://www.nytimes.com/2022/05/11/science/mice-aging-memory-spinal-fluid.html

本文来自微信公众号：学术经纬 （ID：Global_Academia），作者：学术经纬