本文来自微信公众号：神经现实 （ID：neureality），作者：Amit Katwala，翻译：陶火，校对：M.W.，编辑：老司橘，头图来自：视觉中国
孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）包含一系列非常复杂的病症，而这些病症影响着世界上数千万人的行为、社交发展和沟通。
孤独症与数百个基因相关，但是要搞清楚这些基因有什么影响，与孤独症有什么关系，是一件极其困难的事。哈佛大学干细胞和再生生物学教授保拉·阿洛塔（Paola Arlotta）说：“没有人可以在真正的人脑发育的过程中对它进行研究。”但是，一种基于实验室培育的脑细胞团块的新方法正显示出喜人的结果。
阿洛塔和她在哈佛以及哈佛-麻省理工博得研究所（the Broad Institute of Harvard and MIT）的同事一直在研究类脑——一种从干细胞发育而来的三维脑组织团块，而这些类脑的直径通常只有几毫米。当类脑自行生长时，它们开始分化出不同类型的脑细胞，并且组成能够模拟部分（虽然不是全部）人脑构造的早期神经网络。
一直以来被用于孤独症研究的都是孤独症患者所捐干细胞培育出的类脑*，但阿洛塔和她的团队则更进一步。正如他们最近发表在《自然》杂志上的一篇论文所述**，他们构建了基因修饰过的类人类大脑皮层组织，每一种类脑都有一个基因突变，分别对应了三个被认为与孤独症相关的基因。
*译者注
*Choi， Hwan， et al. "Modeling of autism using organoid technology." Molecular Neurobiology 54.10 (2017): 7789-7795.
**Paulsen， Bruna， et al. "Autism genes converge on asynchronous development of shared neuron classes." Nature 602.7896 (2022): 268-273.
这项研究意图弄清DNA差异是如何促成孤独症患者大脑结构和行为上的标志性改变的*。阿洛塔及其合作者从基因CHD8入手，发现差异比预期更早出现。阿洛塔说：“仅仅从烧瓶外面就可以很清晰地看到，基因突变过的类脑体积更大。”这正呼应了之前一项关于孤独症患者的研究——他们往往患有巨颅畸形（macrocephaly），也就是说他们的大脑体积更大**。
*译者注
*Baron-Cohen， Simon. "The cognitive neuroscience of autism." Journal of Neurology， Neurosurgery & Psychiatry 75.7 (2004): 945-948.
**Stevenson， Roger E.， et al. "Autism and macrocephaly." Lancet (London， England) 349.9067 (1997): 1744-1745.
在培育出类脑后进行分析的第一阶段，研究者们对类脑神经元的RNA进行了测序，并将之与源于相同干细胞但未基因修饰过的类脑神经元进行比较（RNA是信使分子，能够将DNA的指令运送到细胞里执行这些指令的部分）。通过结合RNA测序的结果和类脑中所生成的蛋白质种类传达出的信息，研究者可以判断哪些种类的脑细胞正在发育，以及这些细胞的成熟情况。
阿洛塔和她的同事很快注意到一些不同寻常的事：相较于拥有“正常”基因的类脑，基因修饰过的类脑细胞的发育时间似乎有所不同。阿洛塔说：“我们分析第一个基因时，突然发现有两个神经元细胞群在错误的时间发育了——它们相较于其他细胞发育得要么太快，要么太慢。”
这些细胞中，一部分早熟，一部分则晚熟，而它们的混合会导致大脑发育的巨大差异，因为这些细胞之后会试图“连接”在一起形成网络。迪普·阿蒂亚（Deep Adhya）是一名剑桥大学的助理研究员，她使用干细胞来研究孤独症和大脑发育。她对此解释道：“神经元早熟的麻烦在于它们的步调不一致了。而如果神经元发育失调，大脑的发育就会和常人不同。”
这是孤独症患者认知差异的一种理论解释。马修·贝尔蒙特（Matthew Belmonte）在印度班加罗尔的Com DEALL Trust项目和英国诺丁汉特伦特大学研究孤独症的神经生理学和行为机制。他说：“有迹象显示，（孤独症患者）自下而上的感觉和自上而下的调节之间的平衡改变了。”换句话说，一些孤独症患者或许难以过滤传入大脑的信息，这可能是由潜在的大脑结构差异导致的，正如阿洛塔在类脑上看到的那样。
在研究CHD8基因之后，阿洛塔和她的团队还培育了两种类脑，这一次则专注于另外两个和孤独症相关的基因：ARID1B和SUV420H1。虽然这些基因有不同的功能，但阿洛塔称，它们对大脑发育的影响是“趋同的”。像CHD8一样，这些基因的突变同样会改变类脑细胞发育的时间，并且影响兴奋性神经元与抑制性神经元之间的平衡。“许多最终导致该疾病的基因或许有不同的作用方式：它们的趋同性不体现在所涉及的基因上，而体现在它们影响的通路。”她说道。
更复杂的是，当阿洛塔和她的团队改变基因背景——也就是将相同的基因突变放入不同捐赠人的干细胞中时——他们发现相同的突变对大脑发育有不同影响。她说：“影响的强度受遗传背景调节。真正关键的是整个基因组。”
孤独症是一个由个体各自不同但有所重叠的特征形成的谱系，而这项研究证实了孤独症的遗传因素或许同样具有谱系的猜测：不同（突变）基因以不同方式叠加，并且和个体基因谱上其余的基因相互作用，造成不同程度和类型的孤独症。
贝尔蒙特认为，遗传变异有很多种，但造成的大脑功能改变却只有那几个，而这少数的变化却有广泛的影响。所以，只有通过研究这种（从基因到大脑功能改变的）趋同性，我们才能得到答案。他说：“如果你从基因层面来定义事物，你就真正抓到了根源；但如果你仅仅看狭义的‘表型’，那你就只抓到了细枝末节。”
阿洛塔希望这项基于类脑的研究能够帮助科学家更好地了解孤独症的潜在机制，并且或许能将孤独症谱系切分成少量的几类，从而方便为治疗和疗法提供信息，或者哪怕只是帮助我们从总体层面上认识孤独症。
这项研究关注的三个基因均导致兴奋性和抑制性神经元之间平衡的改变，而这一突破让制药公司更有可能开发出在重型病例中调节这种平衡的药物。阿洛塔说：“也许一些基因汇合于一种机制，而另一些基因则汇合于另一种。但如果我们能把这些复杂的情况归结为几类，那将会对治疗有惊人的助益。”
阿洛塔说，这项研究也佐证了类器官作为一种实验平台的价值。她认为类脑是研究人脑生长的新场所，并表示这项研究强调了神经元发育和互相连接的时机之重要性。阿洛塔说：“发育是一首交响曲。这就像音乐会上小提琴突然比其他乐器慢了几拍，最后你听到的音乐会非常不一样。”
原文：
https://www.wired.com/story/gene-edited-brain-organoids-are-unlocking-the-secrets-of-autism/
本文来自微信公众号：神经现实 （ID：neureality），作者：Amit Katwala，翻译：陶火