患上致命癌症后，他们的癌细胞自行消失了

本文来自微信公众号：学术经纬 （ID：Global_Academia），作者：药明康德内容团队编辑，头图来自：IC photo

当降临人世不到1年的婴儿被诊断出严重威胁生命的癌症，对于整个家庭，无疑是一个晴天霹雳。但令人费解的是，其中一些患儿的病症会出现神奇的变化：在不接受治疗的情况下，他们体内的肿瘤也会自行消失。

这些孩子患上的，是一种极为凶险而常见的肿瘤——神经母细胞瘤。这是婴幼儿中最常见的颅外实体肿瘤，在癌症导致的婴幼儿病例中，有15%都是神经母细胞瘤导致的。

这类肿瘤的来源要追溯到胚胎发育期，形成于未分化的交感神经节细胞。因此，在肾上腺、脊柱、颈部、胸部和腹部这些有交感神经节的部位，神经母细胞瘤都有可能出现。随后，肿瘤可以转移至身体多个部位，并发展出对化疗的耐药性。

▲侵袭性的神经母细胞瘤细胞在组织中聚集（图片来源：参考资料[2]；Credit：Frank Westermann/DKFZ）

结果就是，对于相当一部分高危的神经母细胞瘤患儿，即使接受高强度治疗，但也难以长期有效地控制肿瘤。很多孩子还没来得及感受世界的美好，就被癌症夺走了生命。

然而，在神经母细胞瘤患儿中，却有一小部分幸运儿。他们即使不接受任何治疗，肿瘤竟然也会自行消失。为什么同样是神经母细胞瘤，在不同患儿身上的差异会如此巨大？

在一项发表于《自然·癌症》的研究中，来自德国癌症研究中心（DKFZ）等机构的科学家向这个问题发起了挑战。他们发现，一种氨基酸的缺失或许能解释这些患儿癌细胞的消失。

这项发现要从一种近期备受关注的癌基因家族成员——MYCN基因说起。最近有研究指出，作为疾病发展方向的调控因素，MYCN基因决定了前体细胞是否会发展成为成熟的神经细胞，或是演变为恶性的神经母细胞瘤。

恶性神经母细胞瘤的基因组中，携带了数百个活跃的MYCN基因的拷贝，其高度活跃导致了癌细胞代谢的大幅转变。但问题在于，这种基因到底给癌细胞带来了怎样的好处？如果能终止MYCN基因的作用过程，那么癌症的进程是否也能得到遏制？

基于这样的思路，研究团队对MYCN基因在神经母细胞瘤中的作用进行了研究。他们发现，MYCN高度活跃的神经母细胞瘤细胞对半胱氨酸有着格外旺盛的需求。

对于大多数细胞，半胱氨酸都是蛋白质和脂质的重要构造单元。而快速增殖的癌细胞显然需要这些蛋白质与脂质来生产新细胞。

另一方面，癌细胞也需要半胱氨酸来保护自己，清除高度活跃的代谢产生的大量过氧化物毒素。而当神经母细胞瘤细胞缺乏半胱氨酸时，它们会通过两种途径来获取：使用宿主摄入的氨基酸，或是利用甲硫氨酸，通过另一条合成路径来生产半胱氨酸。

神经母细胞瘤细胞对半胱氨酸的依赖，让研究团队想到：如果人为剥夺了半胱氨酸，在MYCN驱动的肿瘤细胞内部，过氧化物毒素将开始积累，导致细胞铁死亡。因此，半胱氨酸或许就是恶性神经母细胞瘤的阿喀琉斯之踵。

为了验证这样的猜想，在小鼠实验中，研究团队阻断了半胱氨酸的摄入与合成途径，并且让一类用于消耗过氧化物的酶失活。这时，由于过氧化物的大量积累，癌细胞就能通过铁死亡启动自我毁灭程序，肿瘤也随之缩小。

这项研究首次在患癌小鼠体内证实，铁死亡可以用于杀死高度侵袭性的神经母细胞瘤细胞。

同样是这个过程，或许解释了部分神经母细胞瘤患儿癌细胞的自行消失。“在生命的第一年，细胞获取的半胱氨酸通常较少。因此，当这些细胞开始不受控地分裂，它们的半胱氨酸储库很快清空，因此铁死亡也就启动了。”论文共同通讯作者Hamed Alborzinia博士解释道。一些MYCN不活跃的神经母细胞瘤无法摆脱自我清除的结局，在半胱氨酸缺失到一定阶段时死去。

而对于那些MYCN基因高度活跃的高风险患者，这项研究为半胱氨酸摄入、生产与消耗的平衡提供了新的理解，也为更多研究者提供了启动癌细胞自我销毁过程的新思路。

我们期待通过未来的临床试验，这一过程将真正用于治疗神经母细胞瘤患儿，让那些不幸的患儿健康成长、感受世界的美好。

参考资料：

[1] Alborzinia， H.， Flórez， A.F.， Kreth， S. et al. MYCN mediates cysteine addiction and sensitizes neuroblastoma to ferroptosis. Nat Cancer 3， 471–485 (2022). https://doi.org/10.1038/s43018-022-00355-4

[2] Tumors on withdrawal: Amino acid deficiency shrinks childhood tumors. Retrieved Apr 28th， 2022 from https://www.dkfz.de/en/presse/pressemitteilungen/2022/dkfz-pm-22-27-Tumors-on-withdrawal-Amino-acid-deficiency-shrinks-childhood-tumors.php

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