本文来自微信公众号：神经现实 （ID：neureality），作者：Chloe Tenn，翻译：BK，校对：兜虫，编辑：老司橘，头图来自：unsplash
运动对人类和动物大脑的益处毋庸置疑，而众多研究指出，机体内一些生物信号及其变化可能是这一影响的基础。2021年12月8日，一项发表在《自然》期刊上的研究*验证了另一项研究，表明运动对大脑的益处可以通过一种叫做丛生蛋白（clusterin）的血浆蛋白在经常运动和不常运动的小鼠之间转移。
*译者注
De Miguel， Zurine， et al. "Exercise plasma boosts memory and dampens brain inflammation via clusterin." Nature 600.7889 (2021): 494-499.
“其他团队和我们实验室先前的研究都表明，在血液中循环的血浆因子能够影响大脑，而问题在于：运动过程中产生的血浆因子是否会影响大脑，又是以何种方式影响大脑？”这项研究的共同作者，神经心理学家苏琳·德·米格尔（Zurine De Miguel）如是说。
为了回答这个问题，当时在斯坦福大学工作的德·米格尔和同事们将小鼠在两种环境中分别饲养了28天：一组的饲养环境中有正常运行的跑轮（下文简称为“运动鼠”），另一组的跑轮是锁住的（下文简称为“宅鼠”）。之后，抽取两组小鼠的血浆。实验组的宅鼠被注射了来自运动鼠的“跑步者血浆”，对照组的宅鼠则被注射了来自非运动鼠的血浆，在实验的28天内，注射频率保持每三天一次。在最后一剂血浆被注射后一天，对两组宅鼠进行认知测试，随后这些小鼠的大脑海马体组织样本被移除，切片，染色以进行成像分析及RNA测序。
“我们一直在寻找传统意义上认为大脑中被运动改变的端点。”也就是神经可塑性与认知测试的表现，德·米格尔解释道，她目前就职于加州州立大学蒙特瑞湾分校（California State University， Monterey Bay）。基于从宅鼠身上提取的大脑组织，成像表明“跑步者细胞血浆促进了大脑海马体的细胞增殖，而海马体是大脑中关于学习和记忆的重要区域”。
因此，尽管所有小鼠都接受了训练，将一种信号与电击联系起来，而在测试中，比起注射了非运动组血浆的对照组宅鼠，注射跑步者血浆的宅鼠在面对与电击关联的信号时更容易僵直不动。此外，在学习水下平台位置的任务中，注入了跑步者血浆的宅鼠也表现得更好。
科学家们还发现，注入跑步者血浆改变了小鼠体内与神经炎症相关的基因表达。研究人员首先使用细菌脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）在小鼠大脑中诱发炎症，然后将跑步者血浆注射到这些小鼠的大脑中。这时他们再次观察到，与同样诱发炎症但未注射跑步者血浆的对照组小鼠相比，注射跑步者血浆的小鼠神经炎症减轻，相关基因的表达也发生了改变。
研究团队认为，这些发现可能对阿尔兹海默症和其他神经退行性疾病的治疗有所启发。拉夫伯勒大学（Loughborough University）神经心理学家兼流行病学家、专攻运动和痴呆症的伊夫·霍格沃斯特（Eef Hogervorst）解释说，“阿尔兹海默症正是始于大脑深处海马体所在的区域，并向周围扩散。而且炎症因子很有可能在阿尔兹海默症的病理和结果中扮演重要角色。”
一、促进大脑发育的蛋白质
为了找出经常运动的小鼠血浆中的哪些成分可能导致了上述神经影响的产生，研究人员使用质谱分析法分析了宅鼠和跑步者小鼠血浆中的蛋白质。两种血浆中有200多种蛋白质的含量存在差异，这其中约四分之一与负责免疫功能的补体途径*（比如炎症）或负责血液凝固的凝血途径有关。据推测，这些生物级联反应基于相互作用来调节炎症反应**，而论文作者认为跑步者与非跑步者小鼠相比，这些途径受到了抑制。尤其丛生蛋白——一种补体途径的抑制剂——在跑步者血浆中的水平显著升高。
*译者注
*补体途径（complement pathway）是一种通过调理和裂解细菌、促进局部急性炎症反应以保护机体的免疫机制，受到补体系统（包括活化级联反应的血浆蛋白、膜调节蛋白和受体蛋白）调控。
**Oikonomopoulou， Katerina， et al. "Interactions between coagulation and complement—their role in inflammation." Seminars in immunopathology. Vol. 34. No. 1. Springer-Verlag， 2012.
为了探寻跑步者血浆减轻大脑炎症的机制，研究人员通过LPS在宅鼠体内诱导炎症，并向其注射以下三种血浆的其中一种：
1）正常的跑步者血浆；
2）缺乏丛生蛋白的跑步者血浆；
3）缺乏其他三种与补体和凝血途径相关的差异表达蛋白中的一种的跑步者血浆。
只有从跑步者血浆中去除丛生蛋白会导致抗炎作用的削弱，而去除其他蛋白质则没有显著效果。此外，当研究人员将丛生蛋白通过静脉注射入患有晚期阿尔茨海默症的小鼠体内时，与阿尔茨海默症病理相关的异常基因表达得到了逆转。
德·米格尔解释说：“我们已知丛生蛋白与阿尔茨海默症有关，而运动与补体凝血途径有关，然而过去从未发现运动对大脑的影响机理与丛生蛋白也存在关联。”
伦敦大学学院博士后研究员伊万杰琳·福斯特（Evangeline Foster）指出，丛生蛋白与许多疾病有关。她从事与丛生蛋白和阿尔兹海默症相关的研究。福斯特解释道，丛生蛋白被广泛表达，并且“功能极为多样。它参与脂肪和脂质的运输，帮助清除血液和血浆中的各类脂肪沉积，还能与和阿尔茨海默症相关的β淀粉样蛋白等蛋白质结合”，并可能调节β淀粉样蛋白的累积和清除。
这项研究的作者在论文中指出，肝脏细胞是丛生蛋白的主要生产者。而这一关乎大脑和肝脏之间可能通过丛生蛋白产生联系的理论，启发了加州大学旧金山分校的分子神经科学家索尔·维莱达（Saul Villeda）。维莱达的研究方向是利用血液中的因子，治疗与衰老有关的脑损伤（例如阿尔兹海默症）。他提到，自己实验室的工作已经将肝脏产生的其他因子与“认知和再生的复苏”联系了起来*。“这在某种程度上体现了生物学上的保护性机制。”
*译者注
Horowitz， Alana M.， et al. "Blood factors transfer beneficial effects of exercise on neurogenesis and cognition to the aged brain." Science 369.6500 (2020): 167-173.
二、人体内的丛生蛋白
为了弄清他们的发现是否可能除了小鼠之外还适用于人类，研究人员招募了20名患有轻度认知障碍的退伍军人，参加为期6个月的运动训练方案，训练内容包括有氧和抗阻运动。研究人员将被试在训练结束时采集的血浆与开始前的样本进行比较，发现丛生蛋白的增幅与他们在小鼠研究中观察到的相符。
然而霍格沃斯特坚持认为，要想真正评估小鼠从生蛋白的研究成果是否适用于人类身上，还有更多的问题亟待解决。她指出，一些研究表明*，阿尔茨海默症患者体内的丛生蛋白实际上增加了，因此“你不能只是给人注射（丛生蛋白），因为它的水平本来就已经升高了；而且一旦患上阿尔茨海默症，丛生蛋白就不起作用了”。与之相对的是，“你需要尽可能地进行预防”，包括锻炼。“在严重的损伤出现之前你就得开始预防……阿尔兹海默症的病征出现得很早，它在我们真正发现认知障碍之前几十年就开始了。”
*译者注
Miners， J. Scott， Polly Clarke， and Seth Love. "Clusterin levels are increased in A lzheimer's disease and influence the regional distribution of Aβ." Brain Pathology 27.3 (2017): 305-313.
至于通过药物来模拟运动增益大脑的前景，“我想说的是，我们需要完备的临床试验来观察（丛生蛋白）对人体的效果。它安全吗？治疗剂量是多少？如何给药？服用药片还是注射？需要什么时候开始给药？”霍格沃斯特说道。
福斯特将这项研究称为“一个伟大的起点”，并表示她希望看到对丛生蛋白作用机制的进一步研究。她补充道：“如果能研究与丛生蛋白具有类似功能或者共同作用的蛋白质，并建立起一个更大的图景就更好了。”
德·米格尔目前正在研究运动对儿童大脑认知功能的影响，并表示她希望将其与从生蛋白对大脑影响机制的进一步研究结合起来。她说：“我坚定地认为运动是一种绝佳的工具，我们借此能够了解大脑如何对来自外周系统的信号做出反应。”
原文：
https://www.the-scientist.com/news-opinion/exercise-associated-protein-boosts-brain-function-in-mice-69505
本文来自微信公众号：神经现实 （ID：neureality），作者：Chloe Tenn，翻译：BK