1毫克的东西,能有多贵?

目前的现货金价约每克400元,1毫克黄金大约4毛钱。

有一种材料,1毫克价格是黄金的10000倍!这就是质粒——当下最火热的新冠mRNA疫苗生产原材料。

太平洋证券曾做过统计:国内生物医药企业金斯瑞的临床级质粒,报价是每毫克4000元。

质粒,是原本在实验室里才需要的原料。随着细胞和基因疗法的兴起,质粒进入制药工业,用于细菌或者动物细胞中的外源基因表达。新冠疫情的暴发,更是让多年处于试验阶段的mRNA疫苗火速投入工业生产。

实际上,质粒的产业化已接近25年,一直囿于实验室的小天地,是一个几乎无存在感的产业。2018年时,全球质粒的产值只有8952万美元,按当时最乐观的估计,到2027年全球质粒产值将达到4.48亿美元,年复合增长19.5%。

结果,疫情发生了。如今,行业预估已升格成“到2028年达到27.3亿美元”,疫情直接让预估值翻了6倍。

从角落到聚光灯下,不过3年时间。

从转基因到人体,从实验室到大规模应用

2021年6月,医药行业爆出一则并购消息。

美国一家做专业设备的公司丹纳赫宣布,以96亿美元收购一家生物技术企业Aldevron。这家生物技术企业并不出名,被收购时甚至连专业机构都无法给出财务数据。只知道,行业估计其年销售额在1到5亿美元之间。

实际上,Aldevron拿着一个“世界第一”:全球最大的质粒生产企业之一。

美国有两款新冠mRNA疫苗获批上市,分别来自辉瑞、莫德纳公司。Aldevron正是莫德纳公司的质粒供应商——这,就是一家麻雀公司值96亿美元的原因。

质粒是一种环状DNA,常见于细菌或真菌中,能像病毒一样自我复制与繁殖。20世纪40年代,美洲被一场急性炭疽病袭击,当时,大多数研究者认为元凶是一种病毒。经过近10年的研究后,美国生物学家乔治·莱德伯格蔡找到了炭疽的毒力源,并且将其命名为“质粒”。1958年,莱德伯格获得了诺贝尔生理学和医学奖。



细胞中的DNA和质粒

有人说,如果孟德尔豌豆实验标志着基因概念的诞生,质粒的发现则象征着分子遗传学的起源。

质粒拥有生物本能的天性:要活着,要繁衍,要千秋万代。于是质粒进化出了自身优势,如耐抗生素、抗农药、耐旱等,一众都是令细菌十分向往的技能。凭借着和细菌的利益互惠,质粒始终没有被大自然淘汰。

质粒是环形的,因此具备三个特点:可以调控自身分裂程度的复制起点、识别特定质粒的筛选标记,以及外源性DNA的插入位点。



图源于网络


这就为人类植入目标DNA片段提供了便利。1977年,分子生物学家马克·万·蒙塔古和约瑟夫·舍尔关于根癌农杆菌质瘤质粒(简称Ti质粒)的实验打开了质粒的想象空间。两位科学家利用Ti质粒将外缘基因整合到植物宿主的基因中,植物自此面目一新:具备耐虫害、耐盐碱、耐除草剂及延长果蔬保质期的特点。

此后,质粒的转基因作用被广泛用于强化植物特性。转基因食品,便是在质粒的参与下产生。

质粒能改变的远不止食品。随着生物技术不断强化,2017年,基于人工构建质粒DNA序列克隆、扩增、表达及保存技术的成熟,世界上首对非人灵长类动物——克隆猴“中中”“华华”在我国诞生,再度让人感叹质粒的神奇。

科学家对生命的究极探索,终究是人类自身。如今,科学家希望通过质粒携带的遗传信息,实现细胞和基因级别的治疗。

辉瑞和莫德纳,质粒应用的两大推手

2020年新冠疫情爆发后,一直在研究阶段的mRNA疫苗被抬了出来。它的工作机理非常简单:

第一步,注射疫苗,将病毒的部分片段送入人体细胞;

第二步,利用人体细胞转译为某种抗原蛋白;

第三部,触发免疫应答。

第一步至关重要,病毒片段如何产生?首先需要切开质粒的环形结构,把病毒的关键基因序列接入,重新成环,嫁接成为一个全新的重组质粒。

嫁接完成后,对重组质粒进行扩增,然后,再将这些重组质粒上面的病毒基因序列重新切割下来,再做转录,得到mRNA。至此,第一步宣告成功。

显然,在mRNA疫苗的生产过程中,质粒充当了传递病毒片段的关键角色,重要性不言而喻。

全球最大的质粒公司Aldevron为莫德纳供货,辉瑞mRNA疫苗则由自家的切斯特菲尔德工厂提供质粒。

纽约时报曾详细介绍辉瑞的这座切斯特菲尔德工厂:在这里,质粒与新冠病毒结合,又在其他工厂培养扩增,随后,运到美国马赛诸塞州的安多弗工厂或者德国美因茨的BioNTech工厂,加工成mRNA,最后通过脂质组装等工序,做成疫苗。

因为此前没有大范围应用先例,所以,质粒生产工艺的资料并不多。研究机构Exothera曾在2020年统计全球主要质粒生产企业,也只得到一些概数:Aldevron的年产能是10L-1000L;另一家质粒制造商VGXI的产能是40-500L;全球最大CDMO企业瑞士Lonza的质粒产能则是1000-30000L。

国内mRNA疫苗热,质粒生意依然难做大

今年1月30日,九部门联合印发“十四五”医药工业发展规划,疫苗相关保障被多次提及。其中,在支持新型疫苗研发和产业化能力建设方面,规划明确提及支持mRNA疫苗等新产品的开发和产业化。

实际上,国内已有6款新冠疫苗获批上市,全国总接种超32亿剂次。但是,仍未有任何一款新冠mRNA疫苗获批。

在新冠毒株不断变异、序贯接种概念已普及的背景下,mRNA疫苗成为市场的新期待,很多公司已经摩拳擦掌。复星、沃森筹备已久;今年4月3日,石药集团也发布公告:公司在研的mRNA疫苗“SYS6006”获药监局批准可开启临床研究;次日,康希诺公布其mRNA疫苗获得临床试验批件。

健识局获悉,复星、沃森和艾美疫苗的mRNA疫苗目前都处于II期或Ⅲ期临床,距离上市“终点撞线”已然不远。



国内新冠mRNA疫苗研发概况 图源:国金证券


那么,1毫克4000块钱的质粒能在中国大赚一笔吗?

实际上,生产mRNA疫苗所需质粒的用量并不算大。

辉瑞曾透露,“一小瓶”质粒,就能最终产出5000万剂mRNA疫苗。当然,这“一小瓶”指的是已经加载好病毒DNA的质粒。

2020年11月,一家生产质粒的美国生物医药企业Touchlight Genetics的CEO强尼·奥尔森曾撰文指出:生产10亿剂mRNA疫苗可能需要1公斤质粒。这一说法与辉瑞的数据一致:

5000万剂可能需要50克质粒,正好“一小瓶”。

按照金斯瑞的报价,1毫克质粒卖4000元,那么,每生产1剂mRNA疫苗,就需要4元来购买质粒。

据金斯瑞2021年年报,其生物制剂研发板块的营收自去年的4040万美元涨至8140万美元,涨幅达101.5%。金斯瑞承认,业绩翻倍得益于基因及细胞疗法市场(包括mRNA相关应用)的蓬勃发展。

已经尝到翻倍的甜头,金斯瑞没打算收手。去年底,金斯瑞宣布其江苏镇江的质粒商业化GMP生产车间正式投产。这是国内最大的质粒生产车间,占地6400平方米。在年报中,金斯瑞还明确将继续投资扩大GMP质粒产能。

质粒的前景,代工行业最为清楚。目前来看,质粒被mRNA疫苗带火,但在细胞与基因治疗常用的载体AAV和慢病毒的生产中,质粒也是起始材料。

药明康德也不想错过商机。据药明康德2021年年报,其子公司药明生基建于上海临港,占地15300平方米的研发生产基地已投入运营,可向外提供菌种建库、研究级质粒等服务。

4月1日,凯莱英发布最新的投资者关系活动记录表,表示公司自2021年便开始了质粒业务的能力建设,预计今年6月能满足IND批次的GMP生产平台可以投入使用,未来也可能会采用外部收购等方式加快布局。

除此之外,和元生物、派真生物、丰晖生物、维真生物等,均在布局质粒供应。

头部行为意味着掘金方向。目前,国内质粒工艺生产技术成熟度不高,新玩家的竞争余地尚在。广发证券表示,使用高拷贝数质粒、采用优化的发酵工艺可获得约1-2g/L的质粒,但目前行业内绝大部分生产商的水平是不到0.5g/L,工艺优化的空间还非常广阔。

国内mRNA疫苗一旦实现0的突破,抢先做好工艺优化的质粒供应商,会最早赚到真金白银。