11月28日，FDA官网显示：FDA将对所有在美获批上市的CAR-T产品进行安全性调查。
公告显示，FDA收到了多个患者经靶向BCMA或CD19 CAR-T治疗后的T细胞恶性肿瘤报告，数据来自临床试验和上市后的不良事件，其中出现住院和死亡。FDA认为目前获批的所有CAR-T疗法均存在继发肿瘤的潜在风险。
在美国上市的CAR-T共6个：诺华的Kymriah、百时美施贵宝的Abecma和Breyanzi、传奇生物的Carvykti，以及吉利德的Tecartus和Yescarta，靶向均为BCMA或CD19。
FDA消息一出，众多CAR-T疗法企业股价应声下跌。诺华、BMS、吉利德、传奇生物均出现1%左右的微跌，企业纷纷出面否认使用CAR-T治疗与继发性恶性肿瘤的直接关联。港股尚未产品商业化的CAR-T开发企业股价跌得更多，亘喜生物美股跌幅一度近30%；港股科济药业截至29日收盘，跌幅23%。
传奇生物的Carvykti在美上市的适应症为多发性骨髓瘤。公司对媒体表示，不管有没有CAR-T治疗，多发性骨髓瘤患者都存在T细胞恶性肿瘤的风险，治疗中例如化疗、免疫调节药物等都会增加继发性肿瘤的风险。
健识局注意到，传奇生物、科济药业两家的BCMA CAR-T疗法均已向国内递交了新药上市申请。
一、警钟长鸣
CAR-T的作用机制是以自体T细胞经基因编辑后重输回病人体内，以达到抗癌效果。其创新技术的含金量不假，但硬币的另一面是安全性问题。
CAR-T疗法产生的不良反应本就不少，被视作是临床试验高风险药物。最常见的副作用就是细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征。诺华的Kymriah还因此吃了一记黑框警告，其他CAR-T疗法企业也大多往降低这两个副作用发生率的努力。
但FDA这次指出的问题并不是常见副作用，而是致癌。FDA不良事件报告系统显示，目前共收到12例T细胞恶性肿瘤案例。FDA并没有解释CAR-T疗法的致癌机制和原因，只是要求CAR-T疗法的继发性肿瘤风险须在处方信息中做出警告。
11月30日，在此次风波中受伤的科济药业发布声明，接受CAR-T治疗的患者中，T细胞淋巴瘤的发生率约为万分之1或2 。FDA不良事件报告系统数据显示，目前已上市的BCMA CAR-T疗法治疗的多发性骨髓瘤患者中，仅有1例T细胞淋巴瘤的报告。
FDA也明确一点：目前CAR-T产品的总体益处仍然超过其批准使用的潜在风险。这样看来，撤回CAR-T疗法们上市的可能性很小，但基于目前发现的继发性恶性肿瘤不良事件，FDA表示已在评估监管行动的必要性，并告知CAR-T用户和临床试验参与者：应终身监测是否有新的恶性肿瘤。之前，对监测的要求是15年。
二、审批与监管并行
FDA对CAR-T疗法一直是审批和监管并行，监管方式主要有两种：
一个是上市后研究（PMR/ PMC），FDA要求即便产品上市，制药企业仍须按规定的时间表，开展15年的长期随访观察安全性研究，以评估包括继发性恶性肿瘤在内的长期安全性和风险。
传奇生物上市后研究内容要求 图源：FDA官网
另一个是风险评估和减轻策略（REMS）计划。使用获批CAR-T疗法的医院或诊所需要有特别认证，并且保证为病人准备随时注射托珠单抗等药物治疗。FDA还会要求制药企业在CAR-T产品获批之日6个月、12个月和之后每年向FDA递交评估报告，以保证从开具、分配、管理CAR-T产品。
从已获批CAR-T产品看，REMS计划主要是为了降低细胞因子释放综合征和神经毒性两种副作用的风险。假如致癌机制明确，T细胞恶性肿瘤的监测管理或许也会添加进REMS计划。
那么，美国对CAR-T的监管风暴会刮到中国吗？
中国CAR-T领域的发展十分快速。放眼全球，获批产品和开展的临床试验基本集中在中美两国，中国的热度甚至大有超过美国的态势。目前中国共有四款CAR-T上市：复星凯特的阿基仑赛、药明巨诺的瑞基奥仑赛、驯鹿生物的伊基奥仑赛、合源生物纳奥基仑赛。另外，传奇生物、科济药业的CAR-T产品也已经提交了上市申请。
中国在细胞和基因治疗产品乃至新药审评制度的建立相对较晚。CAR-T疗法是在2017年年底才从医疗技术转为药品进行监管。得益于FDA的成熟经验，国内对CAR-T疗法的审评制度及流程的建立其实已经很快。复星凯特前CEO王立群曾向健识局透露，从临床算起的话，Kite公司的CAR-T在美获批上市用了5年时间。但阿基仑赛在国内的获批仅用了3年。
中国国家药监局很早就注意到了CAR-T的使用风险。2021年，CDE《CAR-T治疗产品申报上市临床风险管理计划技术指导原则》中明确CAR-T疗法的致瘤性风险，如对基因组产生非目的的靶向，加大病人肿瘤风险等。
其实，在CAR-T疗法的审评监管政策上，国家药监局设置了“上市后要求”和“上市后风险控制”，要求CAR-T企业在产品上市后继续开展真实世界研究。在对瑞基奥仑赛的风险控制中，CDE还要求企业对治疗中心的认证管理、相关医务人员的培训及急救药物的配备。这些都和美国FDA的要求类似。
2019年来，新《药品管理法》《药品生产监督管理办法》《药物警戒质量管理规范》等颁布，使得药品风险管理在法律规范层面建立了起来。国内对于CAR-T疗法的监管政策还在不断完善中。FDA也是在药品出现的各种安全问题中不断摸索调整。中国药监部门很有可能会持续跟踪观察FDA对CAR-T产品的监管措施。
CAR-T疗法企业需要做好准备。
本文来自微信公众号：健识局 （ID：jianshiju01），作者：杨曦霞，编辑：江芸、贾亭