本文来自微信公众号:学术经纬 (ID:Global_Academia),作者:药明康德内容团队,原文标题:《里程碑!〈自然〉揭示迄今最清晰的精神分裂症遗传根源》,头图来自:视觉中国


顶尖学术期刊《自然》近日上线的研究论文中,两项大规模遗传研究同时发表结果,指出了精神分裂症的遗传根源。


数百名研究人员历经十年,收集了大量精神分裂症患者与非病患对照组的DNA序列进行对比。有关基因和生物学机制的分析结果指出,精神分裂症来自神经突触(神经元连接处)的交流中断,并阐明了同一个基因的不同变异会如何影响精神和神经发育障碍的疾病风险。


很长一段时间以来,精神疾病如同一个黑箱。不同于心血管疾病或癌症,对于这类疾病,我们对其机制几乎没有生物学线索。”其中一项研究的共同通讯作者、Broad研究所Stanley精神病学研究中心的Tarjinder Singh博士说,“这导致了在开发亟需的新疗法时我们缺乏必要的洞见,只能一直迭代70 多年前偶然发现的抗精神病药物。


两项具有里程碑意义的研究,不仅让科学家们对精神分裂症有了新的认识,其结果也对精神疾病新疗法的开发具有重要的指导意义。



Singh博士参与的国际联盟SCHEMA分析了12万余人,专注于测定所有编码蛋白质的DNA序列(即全外显子组测序)鉴定出对疾病风险有很大影响的10个基因。这10个基因在中枢神经系统的神经细胞中表达最为丰富,具有多种分子功能,包括突触的形成、结构和功能。而其中极为罕见的突变导致该基因无法产生完整的蛋白质,改变蛋白质功能,从而使个体患精神分裂症的风险增加数十倍


例如基因GRIN2AGRIA3,编码谷氨酸受体的一部分,这种受体分布在神经元进行信息交流的部位——突触,用于接收邻近神经元的化学信号。此次研究提供了明确的遗传证据表明,这两个基因的相关变异与精神分裂症有关。而且,大脑中GRIN2的活性在青春期达到高峰,往往也是精神分裂症患者开始出现症状的时候。


“一般来说,任何一个人一辈子患精神分裂症的可能性大约为百分之一,”SCHEMA研究的另一位共同通讯作者Benjamin Neale博士说,“但如果有其中一种突变,可能性就上升到了10%、20%甚至50%。


▲10个基因的罕见编码变异对精神分裂症患病风险有很大影响(图片来源:参考资料[1])<br label=图片备注 class=text-img-note>
▲10个基因的罕见编码变异对精神分裂症患病风险有很大影响(图片来源:参考资料[1])


这十个基因中有一些在过去的研究中还被发现与癫痫、发育迟缓或智力障碍等神经发育疾病有关,但数据显示,同一个基因中不同类型的突变可能会导致一系列不同的后果,表现为不同的精神障碍或神经障碍。


Neale博士认为,这10个基因的鉴定是精神分裂症研究的一个分水岭,因为其中每一个都为后续开展生物学研究奠定基础:“要从根源上治疗这种可怕的疾病,这些发现是开发新疗法的起点。”



由精神病基因组学联盟(PGC)主导的另一项研究规模更大,涵盖了多达近8万名精神分裂症患者和超过24万名对照者,是迄今为止规模最大的精神分裂症基因研究。


通过全基因组关联研究(GWAS)研究人员总共在287个基因组位点(包括前一项研究鉴定出的那些基因)上找出了与精神分裂有关联的常见变异。这些变异仅将疾病风险略微提高,但更为常见。


尽管涉及大量变异,这项分析同样发现,这些与精神分裂症有关联的基因组区域集中表达在大脑神经元中(包括兴奋性神经元和抑制性神经元),并直接影响到突触结构等与神经元功能有关的生物学机制。


结果还表明,神经元功能异常影响到多个大脑区域,这也就可以解释为什么精神分裂症有多种症状,包括幻觉、妄想和难以清晰思考等。


“我们看到两项研究结果共同指向突触和精神分裂症风险之间的关系。”Neale博士强调。


▲两种全基因组测序的方法识别出了影响精神分裂症风险的罕见变异(红色)和常见变异(蓝色),并发现它们可能往往影响相同的生物学机制(图片来源:参考资料[3])<br label=图片备注 class=text-img-note>
▲两种全基因组测序的方法识别出了影响精神分裂症风险的罕见变异(红色)和常见变异(蓝色),并发现它们可能往往影响相同的生物学机制(图片来源:参考资料[3])


精神分裂者是一种极为复杂的疾病,无论是对患者还是其家庭,都可能带来长久的影响,而对其根源的理解有望推动更多科学家找到更好的方法改善患者的生活。“通过这些结果,我们或许可以认为在精神分裂症开始时看到了突触异常或丢失,”参与研究的Steven Hyman博士总结说,“这让我们有机会将来更早地为精神分裂症患者提供诊断和治疗。”


参考资料:

[1] Tarjinder Singh et al., (2022) Rare coding variants in ten genes confer substantial risk for schizophrenia. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-022-04556-w

[2] Vassily Trubetskoy et al., (2022) Mapping genomic loci implicates genes and synaptic biology in schizophrenia. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-022-04434-5

[3] Conrad O. Iyegbe & Paul F. O’Reilly (2022) Origins of schizophrenia find commonground. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/d41586-022-00773-5

[4] Landmark study reveals clearest genetic signals yet for schizophrenia risk. Retrieved Apr. 7, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/948653

[5] Biggest study of its kind implicates specific genes in schizophrenia. Retrieved Apr. 7, 2022 from  https://www.eurekalert.org/news-releases/948754


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