本文来自微信公众号：健识局（ID：jianshiju01），作者：古月，头图来自：视觉中国


年关将至，PD-1/PD-L1市场弥漫的气氛却不那么喜庆。


12月21日，基石药业的PD-L1舒格利单抗正式上市。至此，国内市场PD-1/PD-L1产品已达到了12款，其中国产品种8个。


业内已经不讲“内卷”了，而是说：我们每家都需要PD-1。


“联用”的说法，和当年的“万能抗癌药”一样，很容易被市场打得找不到牙，各家都明白这个道理。于是，有的药企开始努力证明自己是“最优的”。


12月16日，正大天晴自研的PD-L1单抗TQB2450 联合安罗替尼，开展了一项对标百济PD-1替雷利珠单抗的头对头Ⅲ期临床试验。这是正大天晴为自家这款产品启动的第二项头对头试验，另一项对照的是默沙东的K药帕博利珠单抗（注：K药，商品名可瑞达，英文名Keytruda，是抗癌药的一种）。


多年来，K药不进医保，今年甚至都没参加医保谈判，但依然是PD-1领域“神一样的存在”。上市7年来，K药拿下了29项适应症，销售额远超其他品种。啃下K药，成了国内外PD-1/PD-L1的理想。


健识局粗略统计，包括恒瑞、百济神州、君实、信达、乐普在内，诸多国内企业都曾开展过针对K药的头对头或对照试验。


药企们嘴上都很淡定，身体却很诚实：


PD-1领域的竞争没有特殊空间，只有挤掉对手才行。


一、白月光K药


一个有意思的数据是：2021年以来，用在对照组的K药就可能治疗了500多名癌症患者。



K药在疗效上的地位确实难以撼动。


自2018年开始，K药的销售额连续三年摘得PD-1/PD-L1市场桂冠。2020年，K药在全球总共卖出了143.8亿美元，比第二名的O药高出了2倍不止。



今年6月，默沙东在一场投资者会议上宣布，目前K药已在超过30种癌症类型中显示出活性；8月召开的欧洲医学肿瘤学会公布的数据显示，当下K药治疗晚期肺癌的5年生存率已经达到31.9%，是化疗的2倍左右。


尤其是11月份，CDE关于肿瘤药物临床研发的指导原则正式落地，“阳性对照”成为必选项。未来，只有证明自身“优效性”的药物才能够被认可，这让肿瘤药上市的门槛变得更高。


像正大天晴这样，还没上市就开始琢磨“头对头”，时也命也。


早在今年7月，CDE新规征求意见稿出炉之时，有药企研发负责人就曾对健识局表示：这其实是在暗示，一些小药企应该转换思维，不要在PD-1等内卷靶点上“死磕”了。


然而，能像当年礼来那样及时止损的企业毕竟不多。头对头试验的风险和成本是明摆着的，众多已上市的国产PD-1/PD-L1只能选择将K药作为对照药物。


上述药企研发负责人认为：目前国内PD-1/PD-L1的竞争，考验的其实是商业化能力。如果只是想拿适应症，未必需要做头对头。


“开展头对头，更重要的目的在于开拓海外，尤其是美国市场。”


另有药企人士也向健识局证实，由于不同人种在数据结果上还是存在差异，如果有海外入组数据，会更受国际认可。


二、海上也不安全


PD-1需要出海，是所有企业的共识；但在海的另一边，FDA正在收紧准入规则。


12月20日，信达生物召开线上会议，紧急回应有关美国收紧PD-1/PD-L1药物上市政策的传言。信达生物回应称，信迪利单抗出海进程“按计划的时间表在走，公司对药效也有信心”。


此前，信达生物基于国内进行的Ⅲ期临床数据，向FDA提交了信迪利单抗上市申请，并没有纳入足够数量的海外患者。对此，FDA启动了外部专家投票。


更为重要的信息是，12月中旬，FDA的两位顶级癌症医生在《新英格兰医学》杂志上联合发文表示：全球PD-1/PD-L1市场已经冗余，但数据显示目前仍有超过2000项临床试验正在进行中。已上市的适应症中，45%都是选择先单臂试验申请加速审批上市，再做临床确认。


走捷径的恶果是：数据结果不一致。


健识局注意到，罗氏、阿斯利康、百时美施贵宝、默沙东4大PD-1/PD-L1企业，都曾因为后续验证性试验未达终点“自愿撤销该项适应症申请”。


“行业应该遏制过度的研发热情，不要执着于开发me too药物。”两位FDA专家直言，如果企业真的像自己说的那样在做“优效”产品，就直接做头对头试验。


业内人士分析，这其实不是在鼓励大家真的盲目去做头对头，而是希望企业都冷静下来，将关注点重新聚焦到药品质量本身上。


和单臂试验相比，头对头成本高很多。多数国内创新药企在海外其实没有什么临床团队，只能选择把项目外包给CRO公司，无形之中又增加了成本。


前述药企人士估算，如果按照国内当前的成本，临床试验平均每个患者身上的花费在30万元到50万元不等。但如果对照K药开展国际多中心试验，费用还会高出很多。


目前，国内K药年费是17.9万元，以此推算，300人以上的Ⅲ期临床试验，光是买对照药就要几千万。如果是海外头对头临床，买药花费可能要上亿。


头对头试验的失败者很难再在市场上立足。今年年初，默克宣布终止PD-L1/TGFβ对比K药进行的针对非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验。原本被寄希望于成为二代PD-1的明星产品，就此失去了一大批忠实的拥护者。


出海问题上，国内第一梯队的PD-1生产企业纷纷选择了对外授权。如百济与诺华、信达与礼来、君实与Coherus，把市场化风险和压力转移给了国际大药企。目前，这也是一条大家都挤破头的渠道。


“早上市真好啊。”一位药企人士对健识局感慨。


本文来自微信公众号：健识局（ID：jianshiju01），作者：古月