图源：辉瑞官网戏剧性的是，就在一天之前，全球首个获批上市的新冠口服抗病毒药刚刚出炉——默沙东与 Ridgeback Biotherapeutics 联合开发的抗新冠病毒药物 Molnupiravir 在英国获批上市。（点击链接查看往期文章《全球首个新冠口服药上市！死亡风险降低 50%，能终结疫情吗？》）
据 Molnupiravir 的 III 期临床中期数据，该药可令新冠患者住院或死亡风险显著降低约 50%。
前一天是全球首款，后一天有效率高达 89%，新冠口服药也开始卷起来了？
跨越 17 年的研究
讨论「卷不卷」之前，先来聊聊辉瑞这款新冠口服药 PAXLOVID 到底是怎么回事。
新冠病毒是蛋白质包裹的单链 RNA 病毒，病毒本身并没有完整的细胞结构，它的复制必须在宿主细胞中完成。
想要生产，得有材料。在冠状病毒的复制过程中，RNA 先会编码出 2 个大的多聚前体蛋白和 4 个结构蛋白。多聚蛋白需要经过蛋白酶水解产生短的、非结构蛋白，促进病毒复制。
在水解过程中，起到关键作用一种酶叫做 3CL 蛋白酶（也叫主蛋白酶，Mpro）。
辉瑞研发的 PAXLOVID 实际上是一款复方抗病毒药物，包括 PF-07321332 和利托那韦（Ritonavir）两个部分。其中，PF-07321332 正是一种新冠病毒的 3CL 蛋白酶抑制剂。
PF-07321332 分子结构图源：参考资料 1
PF-07321332 的研发也并非一日之功。
17 年之前，在 SARS-CoV 流行时期，辉瑞的研发团队曾试图以 Rupintrivir（人鼻病毒 3C 蛋白酶的不可逆抑制剂）为起点，设计 SARS-CoV 的 3CL 蛋白酶抑制剂。在经过了一系列优化后，得到了 PF-00835231。
然而，随着 SARS-CoV 流行的结束，进一步的研究也被搁置。直到 2020 年新冠疫情爆发，研究发现，新冠病毒和 SARS-CoV 复制所需的 3CL 蛋白酶的序列在蛋白质切割的催化位点 100% 相同，辉瑞这才把差点被埋没了的 PF-00835231 翻出来继续开发。
研究前试验表明，PF-00835231 的活性好且代谢稳定，但渗透性和口服吸收利用度却很低。因此，辉瑞研究团队在前一化合物的基础上经过进一步优化，得到了 PF-07321332。
PF-07321332 对病毒的抑制活性非常强，在表达 ACE2 蛋白的人气道上皮细胞、HeLa 细胞和 A549 细胞中，PF-07321332 的半抑制浓度 IC50 分别为 62、99 和 56 nM（IC50 越低，活性越强。对比来看默沙东 Molnupiravir 的 IC50 为 220 nM，吉利德 Remdesivir 则是 651 nM。）
在进一步探索中，研究人员发现，CYP3A4（细胞色素 P450 3A4 酶）在 PF-07321332 的药物代谢中起到重要作用，加入强 CYP3A4 抑制剂如利托那韦后，可以有效提高 PF-07321332 的治疗浓度。
至此，PAXLOVID(PF-07321332+Ritonavir) 正式诞生。
PF-07321332（黑）与 PF-07321332+利托那韦（红）（图源：参考资料 1）住院或死亡风险降低 89%
那么，PAXLOVID 的效果究竟如何？让我们回到辉瑞的 II/III 期临床试验。
该临床试验今年 7 月开始入组，中期数据来自 9 月 29 日前的 1219 名患者分析。这些患者来自北美、南美、非洲、亚洲、欧洲等多个国家的临床试验点，其中 45% 的患者来自美国。
在不良反应方面，药物组和安慰剂组的不良反应发生率分别为 19% 和 21%，大多数不良反应是轻微的。相比于安慰剂组，药物组的严重不良反应率（1.7% vs. 6.6%）和由于不良反应而终止临床试验的发生率（2.1% vs. 4.1%）都更低一些。
而在最重要的有效性方面，在症状出现后 3 天内开始治疗的患者中，由于新冠导致住院和死亡风险降低了 89%。
在 PAXLOVID 药物组，只有 0.8%（3/389）的患者在分组后 28 天内需要入院，无死亡事件发生；而安慰剂组的这个比例是 7%（27/385），差异显著（p