本文来自微信公众号：深究科学（ID：deepscience），作者：比尔·阿尔伯特，编译：林岩，头图来自：unsplash


最近，国内很多医药公司看好mRNA技术这个赛道，都在密切跟踪明星公司Moderna的研发进展。很显然，自跟踪之日起我们就落后人家数年时间了。 


早在10多年前，Moderna就创立了，而该公司的杀手锏——mRNA技术的诞生时间则更早。而如果我们从一开始就了解行业动向，那么无疑可以缩小差距。


今年10月，作为Moderna的创始人之一诺巴·阿费扬（Noubar Afeyan）接受《巴伦周刊》采访，回顾了当初他创业艰难的历程，以及如何挖掘出mRNA技术和孵化出Moderna公司。


《巴伦周刊》是一份由美国道琼斯公司出版的周刊与报纸，由克拉伦斯·巴伦于1921年创办。 


1962年，阿费扬出生于黎巴嫩一个亚美尼亚家庭，他的祖父从亚美尼亚大屠杀中幸存下来，后逃到黎巴嫩。 然而，黎巴嫩又发生内战，阿费扬的父亲则举家逃往加拿大。


阿费扬从小聪慧，在MIT获得博士学位后，就进入医药领域。从实验仪器生产公司开始到创立早期研究孵化机构Flagship，阿费扬被称为“科学家猎人”。从Flagship走来了不少明星公司，Moderna就是其中一个，阿费扬亦从中获得了巨大的商业回报。 


为何阿费扬当年有独到的眼光将mRNA技术挖掘出来，他下一个关注的领域是哪个？


问：你有着怎样有趣的人生经历？


诺巴·阿费扬：我出生在黎巴嫩的贝鲁特，那是一个非常美丽却很小的国家，很多亚美尼亚人迁居在此。我们家每一代人都是从某个地方逃出来的：我祖父从土耳其逃到保加利亚。我父亲从保加利亚，来到了黎巴嫩，一个对我们来说完全陌生的地方。



问：然后你不得不自己逃跑？


诺巴·阿费扬：1975年，我13岁的时候，黎巴嫩内战爆发了。学校关闭了。我们经常跑到一座10层建筑的地堡里。大楼离我们很远，现在已经完全夷为平地了，我记得那些废墟。当你看到那些，你最终会以一种完全不同的方式去思考生与死。我父亲后来让我们成为加拿大的政治难民，由此得到庇护。


问：1983年，你获得了麻省理工学院生化工程博士学位？ 


诺巴·阿费扬：我是这个专业的第一个毕业生。当我还是一名研究生的时候，一次偶然的邂逅指引了我之后的道路。我被派往华盛顿特区参加一个关于国际竞争力的会议。我和一位年长的绅士共进午餐，并问他靠什么谋生，他描述了30年前他和另一位同事如何创办一家公司，他们是当时被称为“电子工程师”的新一代工程师中的一员，这个领域还没有生产出多少产品，于是他们开始制作仪器。最后我问他是谁，才知道他是惠普公司的创始人大卫·帕卡德（David Packard）。毕业后，我开始了生物领域的工作，为生物技术公司制造仪器，我在1987年10月市场崩盘后的第二天开始做这项工作。当时我25岁，还不知道道琼斯指数和纳斯达克指数的崩溃与创办一家公司有啥关系（大环境不好的情况下，后面自然会有些苦头要吃）。


与我交谈的风险资本家心在淌血，因为他们的公司已被摧毁。那是一段异常艰苦的岁月，我没有工作，没有收入。但我坚持了下来，九个月后我筹集了一点初始资金。


问：你获得资金支持还有其他的障碍吗？


诺巴·阿费扬：获得融资是那时候中年白人的天下，而我不是，我只是一个移民，我不是他们想要的。当时，获得初创企业资金方面存在着许多不公平的现象。


问：你是如何转向创业的？


诺巴·阿费扬：1999年，我们创办了NewcoGen公司（它是flagship的前身），因为我们想创建许多新的公司，发展并运营好它们。在最初的10年里，我们还对一些外部公司进行种子轮投资。2008年后，我们将重点转向内部科学的发明和创新，我们所做的几乎不涉及外部科学知识，没有企业家，没有交易流，没有尽职调查，这一切都是由内部团队建造的，我们做的任何事情都没有风险资本，没有早期的共同投资者，没有董事会成员。


问：所以你认为自己不是一位风险投资家？


诺巴·阿费扬：我们被归为风险投资类别，但实际上我们做的唯一类似的事情是募集投资基金，这些10至12年期基金的投资者是我们的有限合伙人。我们现在已经在募集第七个基金，他们已经从我们最初的1.5亿美元增长到最近的35亿美元。但这些资金的使用完全取决于我们自己的内部公司。目前，我们有32个内部组建的实体公司，由我们自己的团队成员运营，在美国剑桥地区我们总共雇用了大约750名员工。最终，这些公司将像我们生态系统中的23家公司以及最近上市的13家公司一样独立出来。


问：Flagship在第一代生物技术问世十多年后才开始。目前有多少收获呢？


诺巴·阿费扬：这仍然是一个崭新的领域。最近，我与人合著了一篇发表在《哈佛商业评论》上的文章，讲的是“如何进行创新”。我们有一个点子，我们称之为“跳”，当你跳离已知事物很远时，好消息是，那里没有其他人，坏消息是，你不确定自己跳到了哪个地方；第二部分我们称之为“紧急发现”，一种更新更及时发现价值的方法，你断言一系列的事情，然后每个人都告诉你这些想法有多愚蠢，并带给你压力，然而你坚持重复地去做，直到事情出现转机，越来越多的人无法告诉你这个想法出了什么问题。然后你进入实验室，看看自己能否做成功。


问：能否举些例子？


诺巴·阿费扬：在最近的一次探索中，我们的团队开始怀疑我们体内是否有对我们有益的病毒。我们有五家公司从事微生物组研究，刚刚出售的一家公司将微生物产品引入鸡饲料中，以避免使用抗生素。我们想，如果有微生物在我们身上定居，怎么可能会没有病毒？由此我们的基因组中含有大量病毒的DNA。我们在基因组数据库中查找，它们不属于人类基因组。每次进行基因测序，都会有大量的DNA被丢弃，它们认为是无用的DNA。实际上，里面有很多病毒的DNA，我们对它们进行了测序，并找到了一个病毒组。


问：你指的是环病毒属吗？


诺巴·阿费扬：对的，经过三年的工作，我们的团队首次在体外制造出这种病毒，并将其载体化以提供人为有效的基因载体，这可能是基因传递的一个有趣选择。


基因疗法现在使用腺相关病毒和慢病毒，但它们会引发免疫反应。我们发现的环病毒属可以被重新制造。



问：你刚介绍的是Ring Therapeutics公司在做的事。您还计划布局哪些空白领域？


诺巴·阿费扬：我们许多项目都涉及可编程药物“与DNA通讯并能做出改变的药物”。在我从事这一领域，小分子或蛋白质是药物的主要形式，但它们是不可编程的，每一款都是定制的。


以核酸为基础的药物，特别是信使核糖核酸（mRNA）第一次走向大众，向我们展示了基于遗传编码分子是多么强大。


问：你成立Moderna公司去开发mRNA药物，如Covid-19疫苗。


诺巴·阿费扬：2010年成立Moderna后，我们开始探索其他可能具有相同优势的领域。我们在使用基于表观基因组修饰的医学平台：人类基因组DNA上有大量控制其表达的分子注释。根据这些注释，一个细胞会变成肝细胞而不是肌肉细胞，表观遗传标记告诉细胞分化成什么，这些标记会随着时间的推移而改变，它们与每一种疾病有关。


而在癌症中，这些标记会引起混乱，在不改变基本基因组的情况下，改变标记是不可能的。但Omega Therapeutics于今年7月上市，它已开发出一种方法，用我们称之为Omega表观基因组控制器（Omega Epigenomic Controllers）的可编程药物来实现。



问：Tessera Therapeutics正致力于在基因组的精确位置上插入基因。


诺巴·阿费扬：通过Tessera公司，我们创建了一个全新的平台，我们称之为“基因写入”。通常，mRNA在数小时内开始降解，我们已证明从一段RNA中持续表达一种蛋白质的能力，这种能力可持续了好几个月了。此前，我们提出“环状RNA”（eRNA），这在自然界中是从未见过的，是一个不会老化的模板。


问：还有什么是可编程的？


诺巴·阿费扬：最新的研究领域是转移RNA或tRNA，这是一种曾经从未作为药物的分子，我们正在努力使其可编程。当你从DNA到RNA，这个过程将DNA碱基核苷酸转录成信使RNA。然后，mRNA被细胞的核糖体吸收，核糖体将RNA转化为蛋白质。


在核糖体内部，有一种叫做tRNA的RNA，这是一种神奇的结构——一种高度结构化的分子。在它的一端，读取mRNA上的三个碱基，并知道将它们翻译成什么，另一端则是氨基酸，核糖体将氨基酸连接在一起形成蛋白质。


问：你还对哪些领域感兴趣？


诺巴·阿费扬：另一类，我感兴趣的领域我称之为先发制人的医学领域，我们已经研究了2年半。这将是未来健康一大组成部分。我们都倾向于研究晚期疾病。大多数疾病，特别是癌症，一般都是得病以后再进行治疗。我们现在探索在血液中检测出癌症的能力，从而实现提早诊断癌症的目的。


本文来自微信公众号：深究科学（ID：deepscience），作者：比尔·阿尔伯特