本文来自微信公众号:健识局(ID:jianshiju01),作者:大卫,题图来自:视觉中国


终生服药,就像一个诅咒,糖尿病就属于这一类。


国家卫健委曾在2021年3月的一次控糖启动会表示担忧:中国的糖尿病患者已超过1.2亿,排在全球首位,控糖达标的还不到16%,仍有1亿多人血糖控制成问题。


这些人都是胰岛素的使用者或潜在使用者。虽然糖尿病患者可以通过服药来控制,但似乎到最后,大部分患者都会转成胰岛素的用户。


中国是糖尿病大国,根据米内网的数据,2020年中国公立医疗机构终端的胰岛素及类似药销售额已接近270亿元。可对比的是2020年,中国抗肿瘤化学药总销售额1000亿元。创新药企都在寻求癌症特效药,却忽视了庞大的糖尿病市场。


米内网数据显示:虽然通化东宝,甘李药业,联邦制药等国内企业都在尽力追赶,但截至2020年12月底,诺和诺德,赛诺菲,礼来三大外资药企的中国胰岛素市场份额总和,依然超过70%。


数据来源:国家药监局官网,南方经济研究所<br>
数据来源:国家药监局官网,南方经济研究所


由于巨头的长期把持,这一市场死水微澜,难得看见搅局者。


集采,给了胰岛素市场重新分配利益格局的机会。但从目前国家医保局的分组情况来看,强势的外资胰岛素企业,依然还会继续控制局面。


全球第一款胰岛素的诞生


上世纪初,全球大部分人口生活条件还没那么好。胰岛素当时主要用于治疗1型糖尿病,也就是先天性糖尿病。


1922年,胰岛素被发明出来,15岁的伊丽莎白成为了胰岛素的第一批受益患者。她是一位1型糖尿病患者,小女孩不得不在4年里靠“饥饿疗法”维持生命,胰岛素让她重回生活正轨。 


幸运的背后,是科学家100多年的发现和探索。


1815年,法国化学家Michel Chevreul在糖尿病患者的尿中分离出葡萄糖;50年后,德国病理学家Paul Langerhans发现了胰岛;直到1909年,比利时医生Jean de Mayer才发现具有降血糖作用的胰岛素。


胰岛素的提取和纯化,则是Frederick Banting、MacLeod等多个研究者共同努力下才完成的,这两位科学家因为胰岛素获得了诺贝尔生理或医学奖。


但当时Banting等人用的胰岛素是从牛胰脏中取出的溶液,纯度不够,没法大规模生产。美国礼来公司嗅到了商机并第一个抢占市场,开发出了全球首个商业化的胰岛素产品“因苏林”。


上市第一年,“因苏林”给礼来赚了100万美元,这笔钱当时可以在纽约曼哈顿市区买上100套房子。


“因苏林”是第一代胰岛素的代表,起效时间短,患者需要每天注射3次;提取难度大,4.5吨的牛胰腺才能产生出500克的浓缩胰岛素晶体。


市场期待胰岛素更新换代,这就给了诺和诺德、赛诺菲等企业机会。


胰岛素的升级换代,两家巨头后来居上


当时,科学家Banting将胰岛素的专利并非独家授予礼来。所以,诺和诺德、赛诺菲等企业也有机会分一杯羹。


各家企业都在研究如何延长胰岛素起效时间地技术。科学家们尝试将胰岛素与各种其他溶液混合,发现金属离子、鱼精蛋白可以有效延长胰岛素的作用时间,在这个基础上,中长效的胰岛素被开发出来。


诺和诺德在1946年研发了知名的NPH动物胰岛素,用的就是鱼精蛋白。几年之后,赛诺菲的前身赫斯特也研制了2款胰岛素,一款中效的作用时间在9到14小时之间,另一款长效的可延长在18到26小时之间。


新中国成立之初,中国的科学家成功合成了结晶牛胰岛素,创造了人工合成蛋白质的历史。


但是,这些胰岛素都是动物来源的,虽然解决了长效的问题,却绕不开人体的免疫排斥反应


1978年,Genetech率先通过转基因技术生产出了重组人胰岛素。几年之后,礼来、诺和诺德的人胰岛素产品也相继上市,礼来的优泌林于1982年在美国上市,成为全球首个获批的基因工程胰岛素。此时,胰岛素虽然在技术上有了历史性突破,但仍旧美中不足。


人胰岛素最难解决的问题是同时实现“长效”和“平稳释放”:短效人胰岛素起效时间不够快,长效胰岛素起效不够平稳。


为了解决上述问题,被称为“三代胰岛素”的胰岛素类似物被开发出来。礼来在1996年上市出了世界上首个短效胰岛素类似物——赖脯胰岛素;4年之后,赛诺菲上市了长效胰岛素类似物,即甘精胰岛素。


不过,这两家企业最后都被诺和诺德反超。


在中国市场上,根据米内网的数据,2020年诺和诺德一家的胰岛素就占了近一半,赛诺菲接近15%,礼来在10%以上。


2020年中国公立医疗机构终端的胰岛素TOP10中,诺和诺德就占了4个,诺和诺德卖的最好的一款,是一种将中效和速效按比例混合的一种“预混”胰岛素门冬胰岛素30,2020年国内的销售额超过50亿元。


数据来源:米内网<br>
数据来源:米内网


同在TOP10内的一家国内企业对健识局表示:“国内的品牌基本都在二三线及以下城市,一线城市基本都只认诺和诺德。”


国内胰岛素企业的三强争霸


国内胰岛素企业,能打的主要有三家:甘李药业,通化东宝以及联邦制药。


联邦制药是传统化药企业,胰岛素是其一部分业务。联邦的精蛋白重组人胰岛素混合注射液市场份额不大。


甘李药业和通化东宝的两个胰岛素品牌,分别位居TOP10榜单的第四和第五位,力压礼来旗下的两款胰岛素。


能有这样的成绩已属不易。上个世纪90年代,国内的胰岛素生产水平基本停留在第一代动物胰岛素上,没有实力与外企企业竞争。当时诺和诺德、礼来的二代人胰岛素相继进入中国,迅速成为中国糖尿病患者的一线用药。


甘李和通化东宝能够实现逆袭,还要说到两个北大的校友甘忠如和李一奎。二人联手创立的通化安泰克,正是今天甘李药业与通化东宝的前身。


1998年,中国首个合成人胰岛素“甘舒霖”被研发出来,结束了二代胰岛素的进口依赖。几年之后,甘忠如创立了甘李药业,李一奎创立了通化东宝。通化东宝长期以二代胰岛素为主,甘李药业生产三代胰岛素。直到最近几年,两家企业都开始在二代、三代胰岛素上布局生产。


在细分领域上,甘李药业和通化东宝各有所长。健识局获悉,2020年,甘李药业在三代甘精胰岛素的中国市场份额超过了40%,可与几家外企药企一争高下;通化东宝在二代重组人胰岛素的市场份额也占到了34%,仅次于诺和诺德。


国内企业中,宜昌东阳光、合肥天麦也获批上市了二代重组人胰岛素,虽然市场占有率还无法上规模,但与跨国药企对阵的架势已经拉开。


胰岛素集采,国产替代加速?


药品集采有加速国产替代的大趋势,胰岛素会不会也出现同样的局面?


9月10日,国家药品联采办发布了胰岛素专项相关企业和产品清单,二代、三代胰岛素按照“速效,基础,预混”分为三类,一共6组,共涉及81个胰岛素产品。



北京大学医学部研究员陶立波曾表示:集采形成的新生市场容量,几乎都被仿制药品占据。从目前开展的5轮国家集采来看,外资原研药参与热情并不高,仿制药几乎全控集采市场,正体现了国产替代。


对于即将到来的胰岛素专项集采,是否也能产生国产替代的效果,这一点还存在争议。


在甘李药业看来,自身的二代胰岛素刚刚起步,国内胰岛素价格也存在优势,可以通过集采扩大市场份额。


但另一种声音认为:胰岛素集采除了让胰岛素降价,对市场格局影响不大。2020年武汉启动了胰岛素专项集采,诺和诺德、赛诺菲、礼来仍旧占据了68%的市场份额,原本排名第一的诺和诺德,反倒中标最多,胰岛素市场格局基本没有改变。


国内一家胰岛素企业对健识局表示:这次胰岛素集采是多家入围,常用的品牌基本不会出现出局的情况。诺和诺德等进口胰岛素进入中国早,在一线城市部分医生和患者形成了使用习惯,建立了信任,想短时间改变市场格局并不容易。


但国内的企业并未放弃。健识局获悉,通化东宝的三代胰岛素已经进入了北京安贞医院,民航总医院等一批三甲医院,同时也在基层市场拓展发展空间。


甘李药业也在诺和诺德的拳头产品“诺和锐30”上展开竞争,这款产品是第三代预混型门冬胰岛素,一直垄断着国内的市场。2020年12月,甘李药业的门冬胰岛素30获批,打破诺和诺德垄断;2021年7月,联邦制药的同款产品也获批上市。


市场虽大,但还要靠品牌


一家国内胰岛素企业感慨到:“国产胰岛素在质量上与进口品种基本没有差别,就是人家品牌效果做得好,我们做的确实还不够。”


早在2002年,诺和诺德与原卫生部签订了“中国糖尿病管理工作项目合作协议书”。清华大学的一份有关诺和诺德胰岛素营销策略的论文表示:诺和诺德进入中国之后,通过与政府机构合作的方式,树立了自己的权威。并通过不断迭代产品,建立新的行业标准。


国内企业在这方面起步太晚,尽管甘李药业2021年年初开始与国际糖尿病联合会达成合作,开展患者教育,但树立权威还需要更多的时间,研发创新之路依然任重道远。


而且,中国市场上胰岛素的竞争核心,不仅在于糖尿病患者的数量,还在于患者的认可程度


甘李药业曾在投资者互动平台表示:全球胰岛素市场规模为400亿美元,国内目前仅有270亿元人民币。中国是全球糖尿病患者最多的国家,仍有相当大的市场空间有待开发。


这一现象是有内在原因的。和抗癌药物不同,胰岛素在中国还面临另外的拓展困境:中国人并不习惯定期打针的方式。


注射胰岛素可以帮助患者控制血糖,但不能恢复患者自体的胰岛素合成功能。中国民间也有“胰岛素有依赖性”的说法,这虽然是误读,但的确影响了胰岛素在中国的推广。


控制血糖除了打胰岛素,还能吃降糖药物。这两类治疗方案上,中外出现了明显的差异。


一般认为,全球范围内降糖药物市场超过50%被胰岛素占据,其他则为口服降糖药物,包括DPP-4抑制剂、GLP-1抑制剂等;但在中国,根据米内网数据,光是DPP-4抑制剂,2019年全国样本医院销售额就达到了258亿元,接近胰岛素的水平。


集采能否扩大胰岛素的使用面?这也是存疑的。


通化东宝在2020年年报中称,农村大量糖尿病患者依然没有得到筛查和确认,基层还有庞大的糖尿病患者群体。但这些患者是会吃药、控制饮食、慢慢调理,还是会打胰岛素、放开饮食控制,洒脱生活?结果恐怕不难预测。


国内的企业也开始瞄准海外市场。健识局获悉,截至2021年9月,甘李药业的胰岛素已经陆续在白俄罗斯,哈萨克斯坦等国家获批,在欧美地区已经开展了三款胰岛素的I期临床试验。


未来胰岛素的竞争,恐怕是全方位的。


本文来自微信公众号:健识局(ID:jianshiju01),作者:大卫