随着越来越多的人接种了新冠疫苗，一个问题也开始被反复提起：我接种的疫苗到底起效了吗？
通常来说，评估一款疫苗是否有效，需要充足的 III 期临床试验数据支持，而这又意味着研发人员需要投入大量精力，在疫情正流行的地区组织规模上万人的试验，并经过漫长的随访和等待，才能最终得到答案。
不过，一项新的研究或将改变这种局面。
6 月 24 日，全球首个新冠疫苗免疫学保护相关性指标的研究上线预印本平台 medRxiv，为之后设定新冠疫苗的免疫学替代终点提供了重要基础，同时也回答了两个至关重要的问题：
接种新冠疫苗之后，我该如何确认自己是否受到有效保护？
新的新冠疫苗，怎样才能不做 III 期试验就尽快明确有效率？
medRxiv 截图新研究讲了什么？
这篇刚刚上线不久的研究来自英国牛津大学。该研究团队通过测定 1500 多名疫苗接种者的抗体水平，再持续监测这些人后续被感染的情况，从而确定中和抗体水平与疫苗保护作用的关系。
受试者是牛津/阿斯利康新冠疫苗在英国的 III 期试验 COV002 的一部分，实验组 4369 人接种了两剂阿斯利康黑猩猩腺病毒疫苗，安慰剂组 4194 人接种 MenACWY 流脑疫苗。这部分受试者在接种第二针 28 天后采血检测抗体，之后每周进行一次核酸检测，持续检测 6 个月。
核酸阳性的受试者按照疾病症状分为有症状感染（出现发热、咳嗽、疲劳、失去嗅觉味觉和呼吸困难中的至少一项）、非主要症状感染（有症状但不是上述五种）和无症状感染。受试者超过六成是医护人员。
图源：翻译自参考文献 1结果显示，6 个月内牛津/阿斯利康新冠疫苗对有常见症状感染的有效率是 73.1%，抗无症状感染的有效率为 15.1%，这些数据与阿斯利康其它几个 III 期临床试验的结果基本吻合。
而这项研究最为重要的目的，是探究外周血中和抗体与有效率的关系。
研究测定了其中 1500 余名接种者的抗体水平，然后分别统计他们的感染率，计算不同抗体水平的感染风险和疫苗保护效力，结果表明，接种疫苗后仍被感染（也就是发生了疫苗突破性感染）的人群确实是接种组中水平较低的部分。
抗体与感染风险的相关性：左侧纵轴表示与安慰剂组相比的相对感染风险，横轴表示抗体水平，绿线表示抗体与感染风险的相关性，浅绿色阴影表示 95% 置信区间，粉色直方图表示接种组抗体水平的分布。上图是抗 Spike 抗体的相关性，下图是活病毒中和抗体滴度的相关性（图源：参考文献 1）研究结果显示，接种疫苗后，抗 Spike 抗体高于 40923AU/ml，或者活病毒中和实验滴度高于 247，接种者的感染风险就会降低至安慰剂组的 20%，也就是说，疫苗有效率达到了 80%；接种疫苗后，抗 Spike 抗体高于 4446AU/ml，或者活病毒中和抗体滴度能超过 68，则疫苗有效率将达到 50%。
免疫学保护相关性指标 VS 免疫学替代终点
这是全球第一个关于新冠疫苗免疫学保护相关性指标的研究，尽管还没有经过同行评议正式发表，但 Nature 杂志已对此进行了报道和讨论。
Nature 官网截图要理解这项研究的意义，首先需要了解两个概念：「免疫学保护相关性指标」和「免疫学替代终点」。
「免疫学保护相关性指标」指的是和疫苗保护效力有相关性、且比较容易测定的免疫指标，比如外周血的中和抗体和 T 细胞反应水平。这些指标水平越高，感染风险越低，也就意味着疫苗的保护效力越强。
进一步来看，如果能够确定这些免疫指标达到怎样的水平能够有效防止感染，就可以通过检测这些指标来预测疫苗的保护效力，无需再监测感染率。这样的免疫学保护相关性指标就被称为疫苗临床试验的「免疫学替代终点」指标。
目前，大部分疫苗都以外周血抗体水平作为「免疫学保护相关性指标」。最常见的是接种乙肝疫苗后检测抗 HBs 抗体，达到 10mIU/ml 即视为有效；而流感疫苗是以血凝抑制抗体滴度 40 为阈值。
按照欧洲药监局的规定，每年流感疫苗更换毒株，只要使 70% 的 18～60 岁接种者的血凝抑制抗体达到 40 倍稀释度这个水平，这款疫苗就可以使用；同时，新的疫苗厂家使用标准工艺生产的流感灭活疫苗，也只需要评估受试者免疫反应即可，不需要再组织大规模的保护性试验。
图源：《当代新疫苗》第 10 章（节选）那么，新冠疫苗是否也能像其它疫苗一样，选择外周血抗体水平作为「免疫学替代终点」呢？
6 月上线的这篇研究，给出了一个初步而肯定的答案：在牛津/阿斯利康新冠疫苗中，接种者的外周血中和抗体水平可以作为「免疫学保护相关性指标」。
但是，从「免疫学保护相关性指标」到「免疫学替代终点」，还有很长的路要走。
首先，这篇研究论文得出的抗体保护水平的置信区间都很宽，准确性不足，难以直接用于临床指标，仍需要进一步增加受试者样本量。
其次，「免疫学替代终点」最好能选用全球统一的实验方法。这项研究中，研究团队使用了 WHO 提供的康复者血清池标准品作为参照，使用的实验方法是化学发光法和病毒中和实验。但是，病毒中和实验操作繁琐，很难大规模开展，而全球已批准使用的抗体检测方法差异很大，分发标准品和设立统一的检测标准仍需要不少时间。
研究意味着什么？
聊完这项研究，我们再回看文章开头提到的两个问题：
第一，接种新冠疫苗后，我该如何确认自己是否受到有效保护？
这项最新研究的一个重要意义在于，它证实了外周血中和抗体水平可以作为「免疫学保护相关性指标」。
但是，另一个必须要划的重点是，这项研究结果并不意味着，目前医院进行的新冠抗体检测可以作为新冠保护效力的参考。
更简洁一点的说法：目前接种新冠疫苗后，还不能根据抗体检测来判断自己是否成功免疫。
刚才我们已经提到，全球不同地区使用的抗体检测方法差异很大。以我国现有的化学发光抗体检测为例，检测的是抗 RBD 和抗 N 的 IgM 抗体和 IgG 抗体的水平。
人体抗体组成，抗体按恒定区序列可分为 IgG、IgA、IgM、IgD 和 IgE 五类（图源：作者制图）IgM 抗体的中和能力很弱，因此，IgM 抗体阳性不能代表产生了中和抗体。而 IgG 抗体的测量值是抗 RBD 和抗 N 抗体的总和，而抗 N 抗体也并非中和抗体，因此，IgG 抗体阳性也不能准确地反映抗 RBD 抗体的水平，更不能反映中和抗体的水平。
另一方面，中和抗体阳性也并不意味着就一定能免于感染。这是因为抗体阳性的标准一般低于「免疫学替代终点」，例如灭活疫苗的中和抗体阳性标准是活病毒中和实验滴度大于 8，这也使得大部分疫苗的抗体转阳率可以达到 95% 以上，但防有症状感染的有效率要低于转阳率。
目前，我们可以进行的新冠抗体检测，目的都是为了诊断是否感染，而无法验证疫苗的效果。
在国家卫健委发布的《新冠病毒疫苗接种技术指南（第一版）》中提到，不建议以抗体检测结果来作为是否成功免疫的参考。美国 FDA 目前也不建议根据抗体检测评估疫苗接种后的免疫力。
图源：《新冠病毒疫苗接种技术指南（第一版）》
FDA 官网截图
再来看第二个问题：新的新冠疫苗，可以不做 III 期试验就明确有效率吗？
先说结论：总的来看，等到这类研究越来越多、越来越完善的时候，我们或许可以缩短疫苗试验时间，更迅速地应对突变株的挑战。
讨论这个问题，需要提到这项研究的另一个局限性：受试者接种的均为牛津/阿斯利康疫苗，但不同类型的新冠疫苗各自有别，外周血抗体水平能否作为其他新冠疫苗的「免疫学保护相关性指标」，还需要更多研究。
比如今年 5 月，澳大利亚新南威尔士大学的研究人员在 Nature Medicine 发表一篇研究，通过分析包括科兴在内的七款新冠疫苗临床试验数据，初步讨论了外周血的中和抗体水平或可作为新冠疫苗的免疫学保护相关性指标。
中和抗体水平与疫苗保护效力存在相关性：横轴为第 I、II 期试验受试者的平均中和滴度除以康复者的平均滴度，纵轴是第 III 期试验中疫苗预防有症状感染的保护效力，从左下至右上的疫苗品牌分别是科兴、阿斯利康、强生、印度 Covaxin、俄罗斯卫星 V、辉瑞、Novavax、Moderna。蓝色十字代表康复者的中和抗体预防再次感染的效力。十字型的误差条表示 95% 置信区间（图源：参考文献 3）不过，这项研究仅使用 I、II 期临床试验受试者的中和抗体水平与 III 期的保护效力做相关性分析，并没有在同一个受试者群体中进行监测；此外，这项研究荟萃分析的七个临床试验来自于不同的国家，对于有症状感染的诊断标准存在些微差异，中和抗体测定的实验方法也有所不同。因此，不能算作严格的免疫学保护相关性证明。
总的来说，这项研究仍停留在非常初步的阶段，重要性不及牛津/阿斯利康疫苗最新上线的研究。不同类型的新冠疫苗很有可能探索出完全不同的免疫学替代终点，对于这个命题，我们在未来还需要更多研究来讨论。
在新冠疫情的未来
聊这项研究时，我们提到了很多次「未来」。新冠疫情的未来究竟在何方？在过去的一年半时间里，人类无数次尝试回答这个问题。
7 月 8 日，Nature 一篇观点文章再次对新冠疫情设想了三种不同的未来场景：
Nature 官网截图第一种场景是可能性不大的未来：新冠病毒最终演变为和其他人类冠状病毒相似，疾病影响力远不及流感或非典。但目前，我们很难预测新冠病毒在未来的演变过程中是否会降低毒性。
第二种场景是最让人担忧的未来：我们没能迅速控制疫情流行，需要持续面对大量感染病例的出现，以及新冠病毒的进一步进化。疫苗和既往感染或许可以提供长期的群体免疫，但这需要我们在全球范围广泛接种疫苗，也有需要我们准确、及时、全面地对疫情进行长期监测。
第三种场景是可能性最大的未来：新冠疫情逐渐向流行病过度，成为类似流感的季节性疾病，单克隆抗体等疗法可以有效控制新冠肺炎疾病的进展，感染水平相当于流感甚至比流感更低。但是，这并不意味着我们可以掉以轻心——流感，在非大流行年份，每年也将造成 25～50 万人死亡。
7 月 12 日，英国正式确认将于本月 19 日正式解除防疫隔离限制。「新冠疫情远未结束，也肯定不会在 7 月 19 日之前结束，」英国首相鲍里斯·约翰逊说，「尽管悲伤，但我们必须让自己接受新冠疫情带来的更多死亡。」
新闻截图在当下的中国，绝大多数人已经很少感受到新冠疫情给日常生活带来的负面影响，但当我们放眼全球，「新冠病毒将与人类长期共存」的观念已经逐渐被更多人接受。
带着这样的观念，我们再次回到「免疫学保护相关性指标」的这项研究，它的意义究竟何在？
必须承认的是，从「免疫学保护相关性指标」到「免疫学替代终点」，我们还有很长的路要走。但是，在不久的将来，如果我们能够确定新冠疫苗的免疫学替代终点，并设计相应的检测方法，医疗机构就可以更准确便捷地判断接种者的免疫效果，及时为免疫低下人群补种加强针；政府部门也可以更准确地了解当地居民的免疫水平，以此为据制定公共卫生政策。
另一方面，「免疫学替代终点」还能够帮助我们更加迅速地应对突变毒株。
以牛津/阿斯利康疫苗为例，接种者的血清对新冠流行初期毒株的活病毒中和平均滴度是 306，对 Alpha 毒株（首先发现于英国）的中和平均滴度是 131，对 Delta 毒株（首先发现于印度）仅为 71。接种者对突变毒株的中和滴度下降，也就意味着疫苗保护效力的降低。
在不久的将来，如果我们能够确定新冠疫苗的免疫学替代终点，疫苗研发人员就能更快地评估突变株的严重程度，和突变株对疫苗的影响程度。而更换毒株序列的新疫苗只需评估免疫学指标即可获批，免去 III 期试验的漫长等待，尽快投入生产和应用。
那么，从一篇初步研究到临床应用，我们还要走多久？和「新冠疫情的未来」一样，这个问题现在很难得出确切答案。但可以肯定的是，人类从未停止探索，这将帮助我们在所有可能的未来里更加游刃有余。（策划：z_popeye、gyouza）
致谢：本文经 中科院上海巴斯德研究所免疫学博士 @最后一次吃糖 专业审核