出品丨虎嗅医疗组
作者丨李打铁
题图丨Pexels
近日，百济神州的BTK抑制剂在国内获批第三个适应症，这距离它成为FDA批准的首个国产原创新药过去了两年。
这个药叫做百悦泽®（Brukinsa，通用名：zanubrutinib，泽布替尼），此次它获得由国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准通过的新适应症为：用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人华氏巨球蛋白血症（WM）患者。去年10月，NMPA药品审评中心（CDE）将这项新适应症上市许可申请纳入优先审评。
BTK被认为是前景广阔的血液肿瘤和免疫疾病靶点，它是一种胞质非受体酪氨酸激酶，参与调控B细胞的增殖、分化与凋亡，在恶性B细胞的生存及扩散中起着重要作用，目前被广泛用于多种B细胞和/巨噬细胞活化疾病的治疗。百济神州全球研发负责人汪来曾表示，“在肿瘤领域，目前来看惰性淋巴瘤是BTK抑制剂最有效的地方。”
实际上，BTK抑制剂的市场空间潜力巨大。弗若斯特沙利文在2018年预计，全球BTK抑制剂市场规模2021年将达到80亿美元，并以超20%的速度持续增长。随着BTK适应症的不断扩大，全球BTK市场峰值有望5年内破200亿美元，国内市场规模有望5年内破百亿人民币。
百亿市场，巨头阴影下机会几何？
跟随在伊布替尼身后，全球还有4款上市药品，1个已提交NDA申请，33个处于临床阶段（临床III期5个、临床II期14个，临床I期14个），30个处于临床前阶段，9个处于药物发现阶段。
已上市的BTK抑制剂的适应症集中于慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）与小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）。淋巴瘤是一种由人体的淋巴细胞发生病变而导致的肿瘤。
如果把目光集中在国内市场，BTK抑制剂研发同样火热：共有27个BTK抑制剂创新药在研，已上市的有3个——伊布替尼、泽布替尼和奥布替尼（诺诚健华），其中后两个是国产药物，1个已提交NDA申请（艾森医药的abivertinib），11个处于临床阶段。
追随者众，但它们还无法动摇伊布替尼的“销冠”地位。作为首个获批上市的BTK抑制剂，强生和艾伯维共同研发的伊布替尼（Ibrutinib），2020年其全球销售额为94.42亿美元，位列全球药品销售榜单第4名/小分子第2名，其销售潜力仍未到达其峰值。
而其他同类产品销售业绩均未超过10亿美元，与之相差甚远。比如阿卡替尼销售额为5.22亿美元；泽布替尼2020年在华和在美的销售额为4170万美元；tirabrutinib（吉利德/小野制药）暂未公布；奥布替尼才于去年12月在华上市。
尽管后来者的市场表现对伊布替尼还望尘莫及，但不意味着毫无机会。
目前BTK抑制剂有两代，其中伊布替尼属于第一代BTK抑制剂，但它还存在两方面不足：一是对BTK靶点的抑制不够彻底，癌细胞可能逃逸导致耐药；二是特异性不够强，可能发生脱靶效应。而以泽布替尼、奥布替尼和阿卡替尼（阿斯利康）为代表的第二代BTK抑制剂对BTK的抑制效果更好，选择性更强，脱靶效应发生的几率更小，副作用也相对较少。
未来，BTK抑制剂的研发可以探索非寻常作用机制，提高血脑屏障的渗透能力或解决BTK耐药可能成为接下来的突破点。
除了功能上的优化，拓展适应症数量是追赶巨头最直接的方式。以目前国内适应症获批的情况看，泽布替尼和伊布替尼数量最多均为3个，奥布替尼获批的适应症为2个。其中，三个药物都有套细胞淋巴瘤（MCL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）这两项适应症。
但这场数量之战远没到可以轻松的时候，紧随其后的十几个处于临床阶段的BTK抑制剂虎视眈眈，特别是以恒瑞医药为代表的多个同类产品，在布局淋巴瘤适应症的同时，也在向类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病领域进行探索。
除了单药适应症的数量“冲刺”，联合用药渐渐成为重要的竞争策略，比如与CD20抗体、BCL-2抑制剂等的联用。
阿斯利康的阿卡替尼与亚盛医药的Bcl-2选择性抑制剂展开联合治疗临床研究，以评估该联合用药在复发难治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者中的临床效果；百济神州开展了泽布替尼联合利妥昔单抗（抗人CD20的单克隆抗体）治疗套细胞淋巴瘤(MCL)临床试验等。
在国内的销售“赛场”上，是否被纳入医保目录几乎成为各家商业化最重要的利器。
目前伊布替尼、泽布替尼均已被纳入医保目录，其中伊布替尼国内上市的全部适应症都被纳入医保报销范围内；泽布替尼与伊布替尼形成正面竞争，此前获批上市的两项适应症均于2020年纳入医保。可以预见的是，2021年泽布替尼可能会加速放量。此外，去年获批上市的奥布替尼也已经加入国内BTK抑制剂的战场。
打头阵的三方力量“你追我赶”，还有一众后起之秀跃跃欲试加入战场。随着进入医保成为各家标配，接下来临床试验数据的“头对头研究”、适应症的扩大和联合用药的硬实力比拼将更加激烈。