出品丨虎嗅医疗组
作者丨李打铁
题图丨视觉中国
几年前，硅谷液体活检公司Theranos的惊世骗局臭名昭著。它曾对外宣称只需一两滴血就能做从血糖到癌症的200多种检验，最终被曝光是个技术造假、数据造假的皮包公司。
但这并意味着液体活检一无是处，相反它潜力巨大但技术难度也高。液体活检指通过分析血液成分来判断肿瘤的特性。和以往手术活检或者微创穿刺检验相比，液体活检创伤相对小，可以多次取样并同时检测多个肿瘤等。
要想自证实力，就得需要用真实的数据说话。具体到多癌早筛领域，就需要数年持续开展大规模临床试验。当大部分玩家仍处于组织大规模临床试验阶段，最近首个破局者出现——6月4日，Grail宣布其多癌种早检产品Galleri在美国市场上市。
Grail是由基因测序国际巨头因美纳2016年成立并剥离的一家独立公司，致力于研发癌症筛查检测技术。去年Grail曾寻求独立上市，后与因美纳宣布达成最终协议，因美纳将以80亿美元收购Grail。
通过医生处方的方式，Galleri用于50岁以上无症状人群的癌症筛查，作为现有单癌筛查方法的补充手段，在此前的观察性研究中，其一次抽血可以检测出 50 多种癌症。
Galleri成为全球首款基于液体活检的多癌早检产品，其能成功上市主要基于Grail在2021 ASCO年度大会上公布的用于评估Galleri的干预性临床试验PATHFINDER的首批数据，其性能符合临床要求。
“不差钱”的“好学生”
前瞻性临床试验研究PATHFINDER的中期结果显示，其阳性预测值（PPV）为44.6%，即经过Galleri检测显示是阳性的人（可能患癌），随后去医院检查最终确诊为癌症的比例为44.6%。在确诊的癌症患者中，Galleri溯源癌症发生部位（TOO溯源）的准确率达到96.3%，从中位观测时间到确诊为50天。
在新发现的23名癌症患者中，近 40% （9/23）的人肿瘤发展还处于局部阶段（I-II 期），超过一半（13/23）的患者在出现远端转移（I-III 期）前被检测到。远端转移是指肿瘤细胞从原始发生的部位经由侵入循环系统，转移到身体其他部位继续生长的过程。PATHFINDER的参与者将被随访12个月，最终结果预计在2022年上半年获得。
Grail表示，该测试准确检测了 13 种癌症：乳腺癌、结肠癌或直肠癌、头颈癌、肝脏和胆管癌、肺癌、淋巴白血病、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、浆细胞肿瘤、前列腺癌、小肠癌和华氏巨球蛋白血症。
去年9月，Grail在招股说明书中曾公布其回顾性临床试验CCGA的数据——PPV43%、TOO溯源准确度93%。这样纵向对比来看，此次新公布的数据表现稳定，并且有小幅上升。
鉴于这两次临床研究的试验方法不同，回顾性研究是从已有的数据中出发，而前瞻性研究是需要持续随访患者来收集临床数据，前瞻性研究发生的根源偏倚和混杂情况通常较回顾性研究更少。这次PATHFINDER的数据还能略优于CCGA，说明实属不易。
Galleri的上市，离不开Grail开展的大规模泛癌临床试验研究。
根据东吴证券的研报，Galleri是Grail的核心产品，围绕其构建了庞大的临床试验矩阵，包括CCGA、PATHFINDER、STRIVE和SUMMIT四大临床研究。其中，CCGA是一项纵向跟踪的回顾性临床试验研究，它又分三个子研究分阶段推进，主要为Galleri的模型建立、训练和验证优化等打下基础。
2019年12月，Grail正式启动基于泛癌种干预临床试验——PATHFINDER研究，研究随访时长为1年。其旨在模拟真实世界中Galleri的应用场景：6629名年龄在50岁或以上的人接受检测，从年龄上看他们是患癌的高危人群，在检测前没有明显癌症迹象。
Grail的四大临床试验研究累计入组人数约15万人，自2016年启动至预计2023年完成试验耗时7余年，截至目前是全球范围内最大规模、最具科学性的泛癌临床试验研究。
其临床试验多基于基于NGS技术（高通量测序技术），该技术可以实现多基因大规模平行测序，但与PCR技术相比，成本仍然较高。“用PCR一次检测的成本也就200-300元，而NGS（的成本）则会上千。”一位行业人士向虎嗅透露。
显然，这需要不俗的经济实力，而一直以来Grail都是资本的宠儿，其背后的著名投资者包括亚马逊创始人Jeff Bezos和微软创始人Bill Gates。财报显示，仅2019年Grail的研发费用就高达1.6亿美元。此外，它还有超过5.6亿美元的现金储备。
多癌早筛群雄逐鹿，商业化尚早
目前癌症早筛检测主要分为两类：一类是多癌种检测，它在发现癌症的同时，也需要准确判断癌症的组织起源；一类是使用更具有针对性的检测手段发现少数几种癌症或特定癌症种类。
其中，多癌早筛可能代表了液体活检技术最复杂的应用：使用循环肿瘤细胞（Circulating Tumor Cells, CTC）和循环肿瘤 DNA (ctDNA) 等人体体液（例如血液）中循环的生物标志物检测癌症。
癌症通常被称为基因疾病，因为基因组的变化是该疾病的标志。癌性突变将体现在DNA 序列的变化上，因此，基因组测序可以识别由癌症引发的DNA序列和染色体结构的改变，从而区分癌细胞和健康细胞。
约翰霍普金斯大学的 Chetan Bettegowda 博士曾解释，多癌早筛技术的出现“将癌症筛查的概念从逐个器官和部位转变为针对整个系统、患者和个体。”
不只是Grail看到了液体活检在多癌早筛领域的技术趋势，Thrive Earlier Detection、Exact Sciencs以及国内的燃石医学、鹍远基因、和瑞基因、吉因加等也都纷纷入局。这些玩家们大概分为两类：一是从单个癌种早筛拓展至多癌早筛赛道，扩大商业化版图，如Exact Sciences、燃石医学、和瑞基因等；二是创立之初就定位为多癌早筛，如Thrive Earlier Detection、鹍远基因等。
值得注意的是，作为肠癌早筛的龙头企业Exact Science去年宣布将以高达21.5亿美元收购液体活检明星企业Thrive Earlier Detection。这也意味着，Exact Science正在拉开与Grail在多癌早筛领域的竞争帷幕。
纵观国内外临床试验的进展，大部分企业还处于临床验证阶段。目前单癌商业化开启，泛癌尚在验证。
东吴证券表示，以单癌早筛巨头Exact Science为例，其结直肠癌筛查产品 Cologuard 2020年实现销售收入8.2 亿美元，成为全球最成功商业化早筛产品，放量主要受益于优异产品性能（灵敏度 92.3%，特异性 86.6%）及对支付方（医保）、医生（临床指南、药企合作）和患者依从性（广告、远程诊疗）问题的解决。
作为获批国内唯一早筛IVD证的诺辉健康，其肠癌早筛产品常卫清的商业化也还处于起步阶段，目前以与体检机构（爱康国宾）、药企（阿斯利康）合作为主要形式。其中，诺辉健康与药企的合作有助于加强其与基层消化科医生的联系，让更多医生了解常卫清的临床价值。
目前价格是影响癌症早筛产品放量的主要因素之一，以肠癌早筛为例，市面上的产品定价区间在1000-2000元之间，高于肠镜检查价格。
而按照目前基因测序成本等较高的情况，未来多癌早筛产品的定价可能远远高于单种癌症早筛，那么用户的付费意愿更不容乐观。此前鹍远基因联合创始人兼CEO张江立曾透露，“目前能看到技术能达到的边界是，单癌筛查终端价格能达到1000元以内”。
对于Grail而言，背靠基因测序巨头illumina，其定位是研发驱动的科研型泛癌筛查企业。Grail预测至2035年，当检测人数达1.5亿次，Galleri的检测价格在300美元。
在美国本土，如果Galleri进入医保，将促进其放量。海外方面，Grail与英国国家卫生服务局建立合作伙伴关系，预计至2025年覆盖范围扩大到100万人左右。目前Galleri刚刚上市，其商业化落地还需经受时间的考验。
参考资料：
东吴证券，《肿瘤早筛，撬动千亿市场，掀起时代革命》
Grail招股书