本文来自微信公众号：返朴（ID：fanpu2019），编译：小叶，题图来自：视觉中国
众所周知，生物实验中采取的经典模式生物往往是果蝇、线虫、小鼠或者大鼠，因为它们寿命短，代次快。不过，在衰老研究领域，有小一批科学家另辟蹊径，专门观察动物界的“寿星们”。无论出于何种演化目的，一些动物确实获得了“长寿密码”，比自己的近亲同类活得更长久。因此，科学家们决心一窥究竟，理解它们体内的基因和生物化学通路，打开通往长寿的大门。
“长寿秘方”哪家强
关于衰老，我们自身或多或少都有直观的体验。年纪渐长，皮肤回弹变慢，开始松弛，白发渐渐冒头，再也遮掩不住，关节不再灵活，睡一整觉也难以恢复精力……身体从外到内都难复年轻状态。与此同时，体内分子损伤不断发生并累积，引发一系列慢性疾病：糖尿病、心血管疾病、癌症、阿尔兹海默症等，最终影响寿命的长短。
尽管不同物种之间上述情况的发生各有差异，但整体上存在一个不绝对却较明显的模式：与体型较小的动物相比，体型偏大的动物往往活得更久。但即使体型差不多的物种之间，寿命差距有时也不小。小鼠的平均寿命在2年到3年之间，而裸鼹鼠至少能活35年。弓头鲸是世界上体型第二大哺乳动物，它们的寿命可长达200岁。
神秘的海底寿星——弓头鲸丨图片来源：University of British Columbia / Pangnirtung HTO via Nunatsiaq News
都柏林大学（University College Dublin）专攻蝙蝠演化的生物学家Emma Teeling曾抓到过一只布氏鼠耳蝠（Myotis brandtii），在它身上发现了一枚41年前打上的标签。经过漫长岁月，这只小蝙蝠仍然生龙活虎，她不禁好奇：“这只蝙蝠的年龄相当于人类的240岁到280岁，太神奇了，竟然丝毫没有衰老的迹象，为什么？”
这个问题可以从两个思路来回答：
首先，从演化角度来看，某些动物特别长寿的理由是什么？或者说，它们为什么要活这么久呢？
其次，是什么遗传和代谢的秘密让它们特别长寿呢？或者说，它们是怎么做到长生不老的？
第一个问题并不难解答。根据经典的衰老演化论，生物的能量投入不仅要在繁殖后代和维护自身存活之间取得平衡，还要考虑哪一方面带来的收益更大。当面对较高的外部死亡风险（extrinsic mortality，例如天敌）[1]时，自然选择会让动物投入更多能量繁殖后代，降低维持自身的能量投入。
以鼠为例，说不定哪天就成了其他动物的口中餐，投入过多能量于自身维护并无太多益处，因此老鼠往往在繁殖后快速衰老，生命走向终结。与此相反的是不惧天敌的巨型哺乳动物，例如鲸鱼和大象，还有能灵活飞行的夜行动物蝙蝠、以及长期生活在幽暗地下远离天敌的裸鼹鼠……这些动物族群的生存繁衍更多受益于自身细胞的维护。在不断的自然选择之下，这类动物的衰老愈缓、寿命愈长。
人类更想知道的是第二个问题的答案。
微观层面上，长寿的动物们拥有怎样的“防衰老秘方”？科学家们尝试比较了寿命不同的生物，得出一些结论。2013年，罗切斯特大学（University of Rochester）的生物学家Vera Gorbunova团队在PNAS（《美国国家科学院院刊》）上发表研究，以裸鼹鼠为对象，探讨了动物寿命差异的分子机制。
他们发现，裸鼹鼠体内负责组装蛋白质的核糖体运作非常精准，生成的异常蛋白更少。保障了蛋白的正确折叠和稳定性，就可以延缓衰老[2]。随后，Gorbunova深入研究，继续比较了17种不同寿命的啮齿动物，发现动物寿命更长，演化出的核糖体翻译过程就更准确，能降低蛋白质合成错误，减少异常蛋白、聚积蛋白以及蛋白毒性应激的出现[3]。
低调长寿的裸鼹鼠丨来源：John Brighenti/flickr/CC BY 2.0
比较老年医学家Rochelle Buffenstein来自谷歌旗下的Calico生物科技公司，他也很早就将目光放在了裸鼹鼠上。他们团队曾发表文章，表明裸鼹鼠体内的蛋白质不但比其他动物更稳定，还拥有更多可以协助蛋白质正确折叠的分子伴侣，以及更高活性的蛋白酶体，在氧化应激条件下可更有效地“粉碎”错误折叠的蛋白质。而与之相比，小鼠体内的蛋白酶体活性较低，让错误和受损蛋白质在体内不断累积，妨碍细胞正常运作，从而引发衰老迹象[4]。
Gorbunova的团队还深入DNA领域，检验“基因修复涉及长寿”的理论。团队比较了18种寿命不一的啮齿动物修复DNA双链断裂的能力，结果发现，更长寿动物在这方面展现的能力超过了小鼠、仓鼠这类短寿动物。而且还揭示了这一差异的主要原因：Sirt6基因的更强表达可促进DNA双链断裂修复，导致更长的寿命。该研究于2019年发表在Cell（《细胞》）上[5]。
解密动物长寿的新工具
强大的生物工具可助科学家一臂之力，解开更多长寿之谜。与DNA甲基化相关的“表观遗传时钟”便是其中之一。DNA甲基化是表征衰老的生物标记物，甲基化就好比基因开关，决定基因是否在细胞中表达发挥作用。加州大学洛杉矶分校（UCLA）的遗传学家和生物统计学家Steve Horvath注意到，甲基化和衰老之间存在某种联系：随着年龄的增加，一些基因的甲基化会增加，而另一些的则会减少。于是他猜测，不同年龄对应着特定的甲基化图谱，在基于基因“甲基化”标签并对大量样本进行机器学习之后，Horvath研发出“表观遗传时钟”，利用基因甲基化图谱判断生物的生理年龄[6]。
2021年3月，Horvath团队利用DNA甲基化图谱分析了年龄已知、种类不同的712只蝙蝠，发现长寿蝙蝠体内的甲基化改变速率慢于寿命较短的蝙蝠，而长寿相关的甲基化改变与先天免疫或者肿瘤发生基因相关，由此表明，蝙蝠长寿可能是强大的免疫应答和肿瘤抑制共同作用的结果[7]。而且这类甲基化还可能受到发育相关基因的影响，不过详细的关联仍有待挖掘。Horvath希望自己的研究能够最终证明基因是调控寿命和衰老的关键。
近年来，分子技术的发展也为研究人员提供了优质工具，协助寻找相关机制，解释异常长寿生物与普通寿命生物之间的差异。其中，mRNA测序能够揭示某一给定时刻下，基因组中处于活跃状态的基因（转录组），描绘细胞活动的动态变化过程。
前文提到的Teeling团队8年来一直在研究法国境内5处栖息地内的鼠耳蝙蝠（Myotis myotis bats），他们每年都会抓一只蝙蝠，采取少量血液样本进行测序，用于追踪蝙蝠转录组随着年龄增长的变化过程。随后，又与小鼠、狼和人类体内的转录组变化过程进行了对比。Teeling想要解开的疑问是：鼠耳蝙蝠的衰老过程中是否和我们人类一样，也会出现失调现象？
鼠耳蝙蝠（Myotis myotis bats）丨来源：eurobats.org
答案是否定的。一般情况下，哺乳动物年龄越大，它们体内生成的与功能维护相关mRNA分子会越来越少。但鼠耳蝙蝠恰恰相反，它们的DNA修复、免疫系统、肿瘤抑制等功能似乎变得越来越强大，并出现更多修复相关mRNA[8]。
但是，这一结论仍有争议，因为存在更多的mRNA分子并不一定意味着自身维护功能更有效，二者的关系仍缺乏关键性证据。阿拉巴马大学（University of Alabama）的生物老年医学家Steven Austad认为：“这是重要的第一步，但也仅限于此。”
此外，在同一研究中，Teeling团队还发现了鼠耳蝙蝠的23种基因，年纪越大反而变得更加活跃，其他哺乳动物的情况则截然相反。他们现在怀抱着极大的兴趣在研究这些基因，希望发现改变衰老进程的新“开关”。
来自哈佛医学院（Harvard Medical School）的Vadim N. Gladyshev团队发表在Aging Cell（《衰老细胞》）期刊上的研究则测序了33种哺乳动物的肝脏、肾脏和大脑细胞的转录组表达模式，并寻找与长寿相关的模式，结果发现，对于不同寿命的动物，大量涉及细胞维护功能的基因活性存在差异，这些功能包括DNA修复、抗氧化防御和排毒功能[9]。
哪条长寿之路适合人类？
科学家之所以展开比较性研究，是因为不同动物走“自己的路”，长寿的秘诀都不太一样。除了前文提到的之外，所有长寿的哺乳动物都会延缓癌症的发生，但每种动物的方法不同：非洲大象体内拥有40多份TP53基因拷贝，该基因编码p53蛋白质，而p53蛋白质可阻止携带受损DNA的细胞继续分裂，是关键的肿瘤抑制因子，所以即使该基因在生命消耗过程中破裂，细胞还有充足的拷贝[10]；裸鼹鼠通过一种不寻常的分子获得癌症抗性；而弓头鲸通过基因突变增强了自己的癌症耐受能力和DNA损伤修复通路[11]。
世界上最长寿的黑背信天翁。2020年，古稀高龄的她产下了一枚卵，实现了所谓“优雅地老去”。丨来源：Jon Brack / Friends of Midway Atoll NWR
那么，问题来了：如果我们越来越了解裸鼹鼠、蝙蝠和弓头鲸等动物们的长寿秘密，人类就有办法让自己活得更长久、更健康吗？目前，我们可能还无法得到肯定的答案，但对这些长寿动物的早期研究和思考的确为人类带来了一线希望。
原文：https://knowablemagazine.org/article/health-disease/2021/genetic-tricks-longest-lived-animals?xid=PS_smithsonian
参考资料
[1] https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev-animal-022516-022811
[2] https://www.pnas.org/content/110/43/17350#sec-6
[3] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.12628
[4] https://www.pnas.org/content/106/9/3059
[5] https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30344-7
[6] https://www.nature.com/news/biomarkers-and-ageing-the-clock-watcher-1.15014
[7] https://www.nature.com/articles/s41467-021-21900-2
[8] https://www.nature.com/articles/s41559-019-0913-3
[9] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.12283
[10] https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2456041
[11] https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(14)01019-5
本文来自微信公众号：返朴（ID：fanpu2019），编译：小叶